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（圖片來源：Nat. Chem.）

金氧化還原催化通過結(jié)合強(qiáng)π-酸活化與氧化還原反應(yīng)，展現(xiàn)出相較于其他過渡金屬的獨(dú)特反應(yīng)性，目前已成為極具吸引力的合成策略。然而，金氧化還原化學(xué)面臨的核心挑戰(zhàn)在于需克服Au(I)/Au(III)的高氧化還原電位（1.41 V）。傳統(tǒng)金催化氧化策略依賴強(qiáng)化學(xué)氧化劑，不可避免地導(dǎo)致原子經(jīng)濟(jì)性低下及底物官能團(tuán)兼容性受限。近日，德國海德堡大學(xué)A. Stephen K. Hashmi課題組與北京大學(xué)焦寧課題組聯(lián)合報道了一種利用雙齒氮配體輔助，以H₂O₂為氧化劑的金氧化還原催化體系，實(shí)現(xiàn)了多種偶聯(lián)反應(yīng)，包括首次實(shí)現(xiàn)了C(sp²)-C(sp²)雙環(huán)化偶聯(lián)（Fig. 1）。歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺。

（圖片來源：Nat. Chem.）

首先，作者以1-乙炔基-4-氟苯1a和2-甲基-3-丁炔-2-醇2a作為模板底物對金催化的C(sp)–C(sp)偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行探索。通過一系列條件篩選，作者確定1a (0.2 mmol), 2a (0.6 mmol, 3 equiv), Ph₃PAuCl (7.5 mol%), Phen (30 mol%)和H₂O₂ (1.6 mmol, 50 wt% in water)，在MeCN (0.4 ml)中50 °C反應(yīng)3 h為最佳反應(yīng)條件。隨后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了考察（Table 1）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明一系列不同取代的芳香炔和脂肪炔均可順利兼容并實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以48-99%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的偶聯(lián)產(chǎn)物3a-3z, 3aa-3az, 3ba-3bd, 4a-4q, 5a-5r。此外，當(dāng)將此轉(zhuǎn)化放大至克級規(guī)模時，仍可以以90%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物3b，證明了此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性。值得注意的是，一系列天然產(chǎn)物或藥物如oestron、gemfibrozil、fenofibric acid、L-tyrosinmethylester、ibuprofen、indomethacin、ethisterone、oleanic acid等均可兼容此轉(zhuǎn)化，以47-85%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的活性分子衍生物6a-6i。 

（圖片來源：Nat. Chem.）

相較于其他過渡金屬，金氧化還原催化不僅能夠?qū)崿F(xiàn)直接的C-C交叉偶聯(lián)，更能將C-C π-鍵活化與氧化還原化學(xué)相結(jié)合，從而構(gòu)建具有更高合成價值的復(fù)雜分子。為驗(yàn)證雙齒氮配體/Au/H₂O₂體系在金催化氧化還原π-鍵活化-環(huán)化-官能團(tuán)化中的可行性，并證明該體系并非傳統(tǒng)化學(xué)氧化劑金催化策略的簡單替代方案，作者選擇末端炔烴的炔基化環(huán)化反應(yīng)作為模板反應(yīng)，因?yàn)樵摲磻?yīng)無法通過傳統(tǒng)氧化劑實(shí)現(xiàn)。首先，作者以2-(苯乙炔基)苯酚8a和1-乙炔基-4-氟苯1a作為模板底物對金催化的環(huán)化炔基化反應(yīng)進(jìn)行探索(Table 2)。通過一系列條件篩選，作者確定8 (0.2 mmol), 1a (0.3 mmol, 1.5 equiv.), DMSAuCl (2.5 mol%), Phen (10 mol%), H₂O₂ (1.6 mmol, 50 wt% in water),在甲醇(0.4 ml)中50 °C反應(yīng)為最佳反應(yīng)條件。此外，一系列芳香炔、脂肪炔以及取代的2-炔基苯酚均可順利兼容，以23-99%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物9a-9z，9aa-9bm。值得注意的是，天然產(chǎn)物和藥物分子同樣可以兼容，證明了此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性。為進(jìn)一步驗(yàn)證雙齒氮配體/Au/H₂O₂體系在金催化氧化還原環(huán)化-官能團(tuán)化中的普適性，作者還測試了其他親核試劑。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，2-炔基對甲苯磺酰苯胺、聯(lián)烯酸叔丁酯及聯(lián)烯基醇作為親核試劑，成功生成相應(yīng)的炔基化環(huán)化產(chǎn)物（9bn-9bp）。此外，作者還考察了氮、氧及碳基親核試劑，但均未檢測到炔基化環(huán)化產(chǎn)物的生成。 

（圖片來源：Nat. Chem.）

金催化的雙環(huán)化偶聯(lián)可以顯著提升合成效率，為構(gòu)建更復(fù)雜分子提供新途徑。然而，金中間體的質(zhì)子化與自偶聯(lián)等競爭反應(yīng)使該過程極具挑戰(zhàn)性，目前尚未見金催化選擇性雙環(huán)化/交叉偶聯(lián)的報道。為驗(yàn)證雙齒氮配體/Au/H₂O₂體系的高反應(yīng)活性，作者將其成功應(yīng)用于更具挑戰(zhàn)性的雙環(huán)化偶聯(lián)反應(yīng)，且同樣具有良好的普適性（Table 3）。

（圖片來源：Nat. Chem.）

接下來，為了證明此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性，作者進(jìn)行了一系列合成應(yīng)用（Fig. 2）。首先，利用該體系可高效應(yīng)用于多炔類化合物的合成（Fig. 2a）。此外，利用金催化的環(huán)化炔基化反應(yīng)所引入的炔基官能團(tuán)可以為苯并呋喃骨架的后續(xù)結(jié)構(gòu)改造提供了便捷，極大拓展了其應(yīng)用潛力（Fig. 2b）。此外，產(chǎn)物的1,3-二炔結(jié)構(gòu)展現(xiàn)出卓越的衍生潛力，其可以與不同親核試劑發(fā)生環(huán)加成制得呋喃、噻吩、吡咯及吡啶等雜環(huán)，還可以與羥胺鹽酸鹽或水合肼反應(yīng)則生成1H-吡唑和異噁唑（Fig. 2c）。最后，作者對產(chǎn)物11a進(jìn)行了一系列后期修飾，進(jìn)一步證明了此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性（Fig. 2d）。 

（圖片來源：Nat. Chem.）

為了探究金催化H₂O₂氧化還原反應(yīng)機(jī)制，作者開展了系統(tǒng)的機(jī)理研究（Fig. 3）。在金催化炔基化環(huán)化反應(yīng)中，存在生成烯基-Au(III)與炔基-Au(III)中間體的雙路徑。如Fig.3a所示，當(dāng)僅添加DMSAuCl時，僅檢測到微量13a；在標(biāo)準(zhǔn)條件II下，可以以92%的產(chǎn)率得到苯并呋喃產(chǎn)物7a；而用H₂O代替H₂O₂則反應(yīng)效率顯著降低，表明反應(yīng)經(jīng)由烯基-Au(III)中間體進(jìn)行，且質(zhì)子化速率遠(yuǎn)低于炔基化速率。

雖然Au(I)炔化物在弱堿性條件下易形成，但考慮到本體系使用4當(dāng)量吡啶類配體可能發(fā)揮堿的作用，作者通過對照實(shí)驗(yàn)排除了炔基- Au(I)中間體路徑：如Fig. 3b所示，標(biāo)準(zhǔn)條件II下化學(xué)計(jì)量的炔基-Au(I) 13e與底物8a和1r反應(yīng)，產(chǎn)物9b（78%）遠(yuǎn)多于9a（6%），證實(shí)反應(yīng)不涉及炔基-Au (I)的原位生成（路徑A）。ESI-MS直接檢測到金物種I-VIII，揭示炔基- Au (III) III與烯基- Au (III) VI的形成包含π-鍵活化與Au(I)氧化的協(xié)同過程，而關(guān)鍵Au(III)物種VIII連接了炔基化/環(huán)化與還原消除步驟。該體系中金中心與C-C π-鍵的弱配位是關(guān)鍵步驟。

（圖片來源：Nat. Chem.）

基于上述機(jī)理研究，作者提出了可能的催化循環(huán)(Fig. 4)：金催化環(huán)化炔基化反應(yīng)始于Au(I)物種I與炔烴的弱配位，形成Au(I)中間體II或V，隨后被H₂O₂氧化為炔基-Au(III)物種III或烯基-Au(III)物種VI。Au(III)中心進(jìn)一步與炔烴配位生成Au(III)物種IV或VII，經(jīng)炔基化或環(huán)化得到Au(III)物種VIII，最終通過還原消除得到炔基化產(chǎn)物9并再生催化劑。

對于金催化的C(sp)-C(sp)交叉偶聯(lián)，由Au(I)物種I形成的Au(III)物種III通過與另一分子炔烴配位產(chǎn)生中間體IX，經(jīng)炔基化形成Au(III)物種X后還原消除生成1,3-二炔。值得注意的是，金物種IX和X已通過ESI-MS得到驗(yàn)證。不同末端炔烴（如芳香炔、脂肪炔）形成Au(III)物種III的速率各異，但反應(yīng)選擇性無顯著差異。

在金催化雙環(huán)化交叉偶聯(lián)中，Au(I)物種I經(jīng)環(huán)化與氧化生成Au(III)物種VI，其金(III)中心與另一環(huán)化配偶體經(jīng)過弱配位形成Au(III)物種XI，后經(jīng)二次環(huán)化產(chǎn)生Au(III)物種XII，最終還原消除得到雙環(huán)化偶聯(lián)產(chǎn)物11。此外，Au(I)物種I與另一環(huán)化配偶體也可通過環(huán)化/氧化過程直接生成Au(III)物種VIII，繼而經(jīng)相同途徑轉(zhuǎn)化為XII。 

（圖片來源：Nat. Chem.）

A. Stephen K. Hashmi課題組與焦寧課題組聯(lián)合發(fā)展了一種雙齒N-配體/Au/H₂O₂體系用于金氧化還原催化，它不僅是常見方法的替代方法，而且為金催化提供了獨(dú)特的工具。簡單的雙齒N-配體和金催化劑與綠色且低成本的氧化劑相結(jié)合，使得這種金氧化還原催化系統(tǒng)適用于多種偶聯(lián)反應(yīng)，包括C(sp)-C(sp)交叉偶聯(lián)、C(sp²)-C(sp)環(huán)化偶聯(lián)和C(sp²)-C(sp²)雙環(huán)化偶聯(lián)。此轉(zhuǎn)化具有高原子經(jīng)濟(jì)性、低合成成本、溫和的反應(yīng)條件、顯著的選擇性、廣泛的底物范圍和良好的官能團(tuán)耐受性等優(yōu)點(diǎn)，展示了此體系在金氧化還原催化中的巨大潛力。克級規(guī)模合成和豐富的合成轉(zhuǎn)化證實(shí)了這些金催化的偶聯(lián)反應(yīng)在合成應(yīng)用中的前景。

文獻(xiàn)詳情：

Iron-catalysed radical Markovnikov hydroamidation of complex alkenes

Mengjun Huang, Constantin Gabriel Daniliuc, Armido Studer*. 

Nat. Synth., 2025

https://doi.org/10.1038/s44160-025-00792-w

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