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（圖片來源：Nat. Synth.）

氮原子是各種化學官能團的重要組成部分，包括胺、酰胺和N-雜環化合物等均含有氮原子。因此，其在制藥、農藥、天然產物、材料和基礎化學品等領域起著重要作用。目前，通過還原胺化、N-烷基化和交叉偶聯等方法可以有效構建C-N鍵。而烯烴的氫-酰胺化反應是獲得含氮有機化合物的重要替代方法。最近，德國明斯特大學Armido Studer課題組發展了一種鐵催化烯烴的自由基氫-酰胺化反應。該反應條件溫和，且具有良好的官能團兼容性和底物適用范圍，且可兼容一系列復雜天然產物分子（Fig. 1）。 歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產業資源聚合服務平臺。

（圖片來源：Nat. Synth.）

首先，作者以烯烴1a作為模板底物對反應進行了條件優化（Table 1）。實驗結果表明，當使用1a (1.0 equiv.), 2o (1.2 equiv.), Fe(dibm)₃ (10 mol%), PhSiH₃ (3.0 equiv.)，在EtOH/DCM (1:1)中室溫反應 24 h，可以以83%的產率得到氫-酰胺化產物3a。

（圖片來源：Nat. Synth.）

在得到了最優反應條件后，作者對此氫-酰胺化反應的底物范圍進行了考察（Fig. 3）。實驗結果表明，一系列不同取代的烯烴均可順利參與反應，以42-97%的產率得到相應的氫-酰胺化產物3a-3ak。其中一系列復雜藥物和天然產物所衍生的烯烴，如L-(–)-carvone、(+)-3-carene、(+)-α-pinene、(–)-β-pinene、(–)-α-cedrene、(+)-aromadendrene、β-citronellol、jasmone、(Z)-9-tricosene、osthole、pentoxifylline、lanosterol、betulinol、estrone、rotenone、naproxen、fenofibrate、diacetone-_D-glucose等均可兼容，產率為40-97%，證明了此轉化的實用性。 

（圖片來源：Nat. Synth.）

接下來，作者對產物中的氰胺官能團進行了化學轉化（Fig. 4）。產物3a可以分別經歷水解、氨解、酰基化、(3+2)環加成、加成/環化等過程得到相應的衍生物7-12 (63-98%)（Fig. 4a）。此外，作者還實現了3a與芳基鹵化物的C-N偶聯，以63%的產率得到相應的偶聯產物13（Fig. 4b）。芐溴可以作為N-烷基化試劑應用于銅催化的偶聯，以89%的產率制備了相應的N-芐基化酰胺14（Fig. 4c）。重要的是，3g可以通過分子內N-烷基化反應以73%的產率輕松得到N-氰基化哌啶15（Fig. 4d）。在3a經歷N-芐基化得到16后，其可以經歷與二炔烴的Ir-催化[2+2+2]環加成反應，以95%的產率得到2-氨基吡啶17（Fig. 4e）。最后，作者以3d為起始原料，通過使用光氧還原自由基級聯策略，成功通過兩步合成了四環產物19（89%；Fig. 4f）。

（圖片來源：Nat. Synth.）

為了展示該方法在醫藥化學和過程化學中的應用性，作者以使用(-)-石竹烯氧化物、萘普生、雌酮和非諾貝特衍生物為起始原料進行了更大規模的自由基烯烴氫-官能團化反應實驗（Fig. 5a）。對(-)-石竹烯氧化物以2.0 mmol規模進行氫-酰胺化反應，可以以93%的分離產率得到3y，而高的順式選擇性未受影響（＞20:1）。同樣，其它三種化合物也可以在較大規模下以非常好的產率進行氫-酰胺化反應（3aj、3ah和3al，81-90％）

更令人興奮的是，作者成功地使用商業可得的Na¹⁵NO₂（52％），通過兩步操作成功制備了¹⁵N同位素標記的氫-酰胺化試劑¹⁵N-2o，該試劑隨后成功用于Fe催化的氫-酰胺化反應實現了復雜天然化合物的¹⁵N標記（Fig. 5b）。因此，(-)-石竹烯氧化物很容易轉化為同位素標記的酰胺¹⁵N-3y，產率為86％，且非對映選擇性極高，¹⁵N摻入比率極佳（＞95％）。類似地，魚藤酮也可以成功轉化為其¹⁵N標記的氰酰胺¹⁵N-3ai（95％）。該策略突顯了在復雜分子骨架中進行精確同位素標記的潛力，為天然產物合成提供了有價值的工具。

為了闡明氫-酰胺化的機理，作者進行了控制實驗。當使用α，α-二烯基丙二酸乙二酯在標準條件下與試劑2o反應時，其通過5-exo-環化以71％的產率得到了環化產物21，由此表明了氫-酰胺化過程的自由基性質（Fig. 5c）。接下來，作者進一步研究了試劑2o成功經歷氫-酰胺化后的剩余部分。在最優反應條件下，1ae經歷自由基氫-官能團化，以86％的產率得到產物3ae，同時生成90％的氨基苯胺22（Fig. 5d）。值得注意的是，氨基苯胺22可以作為試劑2o的制備起始物，表明氫-酰胺化試劑中未轉移到烯烴部分可重復使用，進一步提高了此轉化的原子經濟性。

根據上述實驗結果和先前文獻報道，作者提出了可能的反應機理（Fig. 5e）。原位生成的鐵（III）氫化物首先通過MHAT與烯烴進行區域選擇性反應，形成相應的自由基A。這種碳自由基A可以區域選擇性地加成到試劑2o上，形成氮自由基B。該反應的區域選擇性由立體和電子效應所控制。然后，氮自由基B可能在乙醇存在下被生成的鐵（II）物種還原，形成中間體C。同時生成的Fe（III）OEt物種隨后可以被還原，重新形成鐵（III）氫化物并完成催化循環。反應中會生成化學計量的副產物PhSiH₂OEt。作者通過鐵催化，與苯硅烷反應進一步還原C中的N-N鍵得到產物3。作為最終還原性N-N鍵裂解步驟的副產物，還會生成苯胺22。 

（圖片來源：Nat. Synth.）

Armido Studer課題組利用地球豐產金屬鐵催化，實現了各種復雜烯烴的自由基Markovnikov型氫-酰胺化反應。該反應是通過精心設計的烷基自由基酰胺試劑實現的。通過調節自由基受體的立體和電子效應表明，易于制備的偶氮化合物2o是理想的自由基酰胺試劑。烯烴氫-官能團化反應可以在溫和條件下進行，且具有良好的官能團兼容性和底物適用范圍，且對天然產物衍生的烯烴的后期氫-酰胺化也是可行的。重要的是，作者利用商業可得的Na¹⁵NO₂可以制備相應的¹⁵N標記氫-酰胺化試劑，并通過鐵催化的自由基氫-酰胺化對復雜烯烴進行后期¹⁵N標記。

文獻詳情：

Iron-catalysed radical Markovnikov hydroamidation of complex alkenes

Mengjun Huang, Constantin Gabriel Daniliuc, Armido Studer*. 

Nat. Synth., 2025

https://doi.org/10.1038/s44160-025-00792-w

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