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芳香硝基化合物是一類重要的含C-N鍵的化合物，作為重要中間體可進行多樣性的結構衍生化，在藥物化學和材料化學領域具有廣泛的應用。傳統的硝化條件需要在強酸條件下進行，對官能團的耐受性較差，并且一般需要通過強給電子或吸電子取代基來定位形成硝基化產物，其中對位產物較易形成，鄰間位選擇性較差。

圖 1 過渡金屬催化的芳環硝基化反應

目前已有一些課題組報道了在金屬Cu、Pd和Rh催化下通過C-H鍵活化反應得到鄰位硝基產物，但間位C-H鍵的催化硝基化反應還沒有文獻報道。張翱課題組采用十二羰基合釕Ru?(CO)12作為金屬催化劑，零價釕在催化過程中形成了18電子的八面體釕復合物活性中間體，并在鄰位形成Ru-C間，接著選擇性地在間位進行親電取代反應，從而實現間位硝基化過程。

圖 2 作者在最優條件下的底物擴展

首先，作者通過條件篩選，找出了最佳反應條件：Cu(NO?)? ·3H?O (1.2 mmol)作為硝基的供體，Ru? (CO)12 (10 mol %)作催化劑, 加入氧化劑oxone (1.5 equiv)，添加劑三氟醋酸銀AgTFA (1.5 equiv)和四丁基醋酸鹽TBA-OAc (0.5 equiv)，1,2-二氯乙烷DCE作溶劑， 95 °C的封管中反應36 h。

接著進行了底物的擴展，對于連有吡啶或者取代吡啶的芳香化合物，能以中等到良好的收率專一性得到間位硝基化的產物。其它含氮雜環如嘧啶、吡唑和異喹啉等作為導向基，也同樣可以得到中等到良好收率的專一性間位硝基化的產物。

圖 3 間位硝化產物的廣泛應用

而反應產物間位硝基化合物在有機合成中則是非常有用的合成子，可以通過還原得到苯胺，進而發生Sandmeyer反應得到各種鹵代苯，也可以形成苯磺酰胺，還可以生成吲哚、苯并噻唑等多種含氮雜環化合物，具有廣泛的應用。

圖 4 芳環間位硝化反應在藥物合成中的應用

通過這一新方法，張翱課題組還以簡捷、高效的方法實現了治療基底細胞癌藥物Vismodegib的合成，總收率高達40%以上。他們還利用獲得硝基產物，通過兩次取代即實現了CDK/CK1雙靶抑制劑(R)-DRF053的合成。值得一提的是，這一間位C-H鍵硝基化反應報道后，科研人員還可以采用相同的底物，通過變換金屬催化劑，來實現碳氫鍵的鄰位和間位硝基化之間的切換。

圖 5 反應的可能機理

根據實驗結果，作者也提出了如圖所示的反應機理，Ru?(CO)12催化劑先和底物作用，經芳烴上的碳氫鍵活化生成中間體A，另一方面，三氟醋酸銀和硝酸銅作用，進而在氧化劑條件下生成[Ag(II)NO?]+鹽，進而分解產生NO?自由基和A發生硝化反應生成中間體B，產生的Cu(CF?COO)NO?則有助于B去質子化，生成穩定的中間體C，C釋放出間位硝化產物，Ru催化劑再生進入新的循環。

綜觀全文，張翱課題組利用十二羰基合釕Ru?(CO)12作為金屬催化劑，以三水合硝酸銅作為硝化試劑，催化了苯環間位直接C-H鍵硝基化反應，化學專一性地在苯環的間位進行精準的硝基化，底物適用性廣泛，產率中等到良好，不僅是對傳統硝基化反應的重要補充，而且在有機合成和藥物合成中具有廣泛的應用前景。