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（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

近年來(lái)，去芳構(gòu)化領(lǐng)域備受關(guān)注。同時(shí)，二維分子通常可轉(zhuǎn)化為富含sp³的三維骨架，具有高度的區(qū)域和對(duì)映控制性。其中，一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)是吡啶核心，因?yàn)檫拎さ娜シ紭?gòu)化可生成藥物相關(guān)的二氫吡啶，并且在進(jìn)一步官能團(tuán)化后，可合成具有價(jià)值的哌啶砌塊。作為當(dāng)時(shí)具有挑戰(zhàn)性的吡啶Birch還原的替代策略，半個(gè)世紀(jì)前，化學(xué)家們已開發(fā)了一種還原性1,4-雙硅基化反應(yīng)。后來(lái)化學(xué)家們意識(shí)到，在去硅基化再芳構(gòu)化之前，所得到的1,4-雙硅基化的1,4-二氫吡啶可以用額外的取代基修飾，從而通過(guò)臨時(shí)去芳構(gòu)化實(shí)現(xiàn)吡啶的區(qū)域選擇性形式親電取代。鑒于吡啶和吡啶鎓離子的缺電子性質(zhì)，添加親核試劑是破壞其芳香性的另一種可能性。早期，利用這一策略，Comins課題組（J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 10972.）完成了在氮原子上帶有手性助劑的酰基吡啶鎓離子的C2-選擇性硅基化反應(yīng)。隨后，Mangeney課題組（Tetrahedron 1998, 54, 10349.）和Comins課題組（Org. Lett. 2005, 7, 5059.）實(shí)現(xiàn)了銅基硅親核試劑與C3-位具有手性基團(tuán)的酰基吡啶鎓離子的非對(duì)映與C4-選擇性加成反應(yīng)（Scheme 1，top）。然而，對(duì)于此類的催化不對(duì)稱版本仍然缺失。長(zhǎng)期以來(lái)，Oestreich課題組一直致力于銅催化硅基化反應(yīng)的研究，該反應(yīng)使用Si-B試劑作為硅前親核試劑。Ohmura和Suginome課題組還報(bào)道了一種依賴于Pd(0)/Pd(II)催化的不同方法（Scheme 1，middle）。此外，化學(xué)家們最近還報(bào)道了幾種碳親核試劑參與相關(guān)對(duì)映和C4-區(qū)域選擇性加成的例子。基于上述的總結(jié)，近日，柏林工業(yè)大學(xué)Martin Oestreich課題組報(bào)道了一種銅催化前手性吡啶鎓離子與硅親核試劑的C4-選擇性去芳構(gòu)化反應(yīng)（Scheme 1，bottom）。化學(xué)加——科學(xué)家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學(xué)加APP關(guān)注。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以N-甲基吡啶鎓三氟甲磺鹽（N-methylpyridinium triflate）1a與Si–B試劑2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)去芳構(gòu)化反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)?shù)孜镏械碾x去基團(tuán)為OTf，以Cu(CH₃CN)₄PF₆（10 mol %）作為預(yù)催化劑，(R,R)-Ph-BPE（20 mol %）作為配體，LiOtBu（2.5 equiv）作為堿，在1,4-dioxane/水（4:1）混合溶劑中室溫反應(yīng)，可以75%的收率得到產(chǎn)物3aa，ee為96%。

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在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)其它的3-取代的三氟甲磺酸吡啶鎓進(jìn)行了研究（Figure 1）。研究結(jié)果表明，當(dāng)?shù)孜镏械?/span>C3-位含有-COMe（4a）時(shí)，可以48%的收率和90% ee得到產(chǎn)物5aa。相反，當(dāng)?shù)孜镏械?/span>C3-位含有-CONH₂（6a）與-CONPh₂（8a）時(shí)，反應(yīng)的效率較差。同時(shí)，當(dāng)?shù)孜镏械?/span>C3-位含有-CN、-F和-NO₂時(shí)，反應(yīng)未能有效的進(jìn)行。

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其次，作者對(duì)煙酸衍生物的底物的范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 3）。首先，當(dāng)?shù)孜?/span>1中的R¹為各種烷基、芳基、芐基與烯丙基等時(shí)，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3aa-3ha，收率為62-76%，ee為94-99%。其次，當(dāng)?shù)孜?/span>1中的C5-位含有-Br或-F時(shí)，反應(yīng)的效率有所降低，可以39%的收率得到產(chǎn)物3ia（93%ee）和34%的收率得到產(chǎn)物3ja（65%ee）。當(dāng)?shù)孜?/span>1中的C6-位含有各種雜芳基時(shí)，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3ka-3na，收率為59-74%，ee為97-99%。具有喹啉骨架的底物，也是合適的底物，可以85%的收率得到產(chǎn)物3na，但ee僅為25%。此外，當(dāng)?shù)孜?/span>1中的R³為各種烷基與芐基時(shí)，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3pa-3xa，收率為33-73%，ee為86-99%。

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同時(shí)，作者還對(duì)Si–B試劑的范圍進(jìn)行了考察（Figure 2）。研究表明，Me₂PhSi-Bpin（2a）遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于其他Si-B試劑（2b、2c和2d）。只有Et₃Si-Bpin（2b）以低收率得到了1,4-二氫吡啶3ab，但ee值很低。位阻較大的tBuPh₂Si-Bpin（2c）得到復(fù)雜的反應(yīng)混合物，而Ph₃Si-Bping（2d）根本沒(méi)有反應(yīng)。

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基于相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過(guò)程（Scheme 3）。首先，在醇鹽堿和水的存在下，銅(I)預(yù)催化劑和雙齒(R,R)-Ph-BPE通過(guò)Si-B試劑2的轉(zhuǎn)金屬化生成催化活性的硅基銅(I)配合物I。配合物I中的羰基不僅活化吡啶鎓離子，而且作為導(dǎo)向基團(tuán)生成弱Lewis對(duì)II。同時(shí)，Lewis對(duì)II與另一種弱加合物III平衡，其中C3和C4之間的吡啶環(huán)通過(guò)銅(I)中心配位。(R,R)-Ph-BPE配體在預(yù)組織（preorganized）III中可以是單齒的，并且磷供體可以幫助將軟硅親核試劑遞送到C4-位，生成中間體IV。中間體IV中陽(yáng)離子(R,R)-Ph-BPE–copper(I)單元解離后，生成目標(biāo)的二氫吡啶產(chǎn)物3，并再生銅(I)催化劑。該步驟涉及通過(guò)氫氧化物（來(lái)自水）、醇鹽或三氟甲磺酸鹽形成的陰離子氧親核試劑，并且可能在水存在下加速。這些得到的中性銅(I)配合物中的任何一個(gè)都與Si-B試劑2進(jìn)行另一次轉(zhuǎn)金屬化催化，以關(guān)閉催化循環(huán)。

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緊接著，作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 4）。首先，3aa中的富電子雙鍵可以進(jìn)行化學(xué)選擇性氫化，可以58%的收率得到環(huán)己烯衍生物13，ee為95%。化合物13通過(guò)進(jìn)一步的還原反應(yīng)，可以37%的收率得到哌啶衍生物14，dr > 20:1。化合物14與MeOTf進(jìn)行成鹽，可以56%的收率得到銨鹽14·HOTf。其次，化合物13、NFSI與Me₃SiCN在吡啶/乙腈條件下進(jìn)行氟氰化反應(yīng)，可以61%的收率得到哌啶衍生物15，dr > 20:1。此外，化合物3aa也可與肟化合物16進(jìn)行1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，可以83%的收率得到雜環(huán)化合物17，dr > 20:1。

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