合成化學(xué)是制藥工業(yè)中藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的核心，因?yàn)樗怯糜谧R(shí)別和生產(chǎn)新藥物的主要手段。在藥物研發(fā)的初期，只要是在實(shí)驗(yàn)室合成克級(jí)規(guī)模的樣品來用以進(jìn)行活性測(cè)試和構(gòu)效關(guān)系總結(jié)，來發(fā)現(xiàn)候選藥物。當(dāng)候選藥物被發(fā)現(xiàn)后，更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)以及制劑研究需要公斤級(jí)規(guī)模的合成。在這一進(jìn)程中，合成化學(xué)的重點(diǎn)發(fā)生了變化，工藝化學(xué)家的一般目標(biāo)是開發(fā)綠色和經(jīng)濟(jì)的合成路線，因而，一些新的合成方法對(duì)于極大優(yōu)化合成路線起到關(guān)鍵的作用。下面我們就分別講述這篇綜述中講到的光氧化還原催化、電化學(xué)、碳?xì)浠罨⑦€原性耦合和流動(dòng)化學(xué)在工業(yè)生產(chǎn)中的應(yīng)用。

近些年，經(jīng)過一些企業(yè)的在不斷地探索，逐步的為提高反應(yīng)效率找到了解決方案。禮來公司和密歇根大學(xué)的斯蒂芬森小組合作在光氧化還原催化的三氟甲基化反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)，在小規(guī)模生產(chǎn)時(shí)反應(yīng)的收率在57%，當(dāng)將合成規(guī)模提升到百克時(shí)，反應(yīng)的效率下降至35%，反應(yīng)的時(shí)間也變長。觀察發(fā)現(xiàn)這可能是因為當(dāng)反應(yīng)設(shè)備變大時(shí)光強(qiáng)度降低導(dǎo)致。采用連續(xù)流動(dòng)的工藝解決了這一問題。

2016年,他們又開發(fā)了一種可擴(kuò)展的可見光催化的過程，可以在無光催化劑的條件下進(jìn)行。在使用化合物4經(jīng)過光催化氧化還原得到化合物5的時(shí)，百克級(jí)反應(yīng)的收率在65%，在玻璃反應(yīng)器中進(jìn)行5g規(guī)模反應(yīng)，連續(xù)流動(dòng)的反應(yīng)條件下得到相同的收率，因?yàn)榱鲃?dòng)時(shí)比表面積的增加，反應(yīng)放熱大大降低。

最近，艾伯維報(bào)道了使用激光二極管作為光氧化還原反應(yīng)的替代光源。高強(qiáng)度激光器可以為幾種類型的轉(zhuǎn)換提供更高的速率。金屬光氧化還原交叉的研究日益受到人們的關(guān)注。在制藥工業(yè)中，選擇芳基溴8與吡咯烷的C-N偶聯(lián)反應(yīng)作為模型反應(yīng)來證明激光二極管的實(shí)用性。連續(xù)攪拌槽式反應(yīng)器(CSTR)配備高強(qiáng)度25 - W激光器作為反應(yīng)系統(tǒng)。在100 ml反應(yīng)器中運(yùn)行32 h后，可獲得1.5 kg的芳基溴8。這種激光CSTR平臺(tái)可以用于在大規(guī)模的光化學(xué)反應(yīng)范圍內(nèi)實(shí)現(xiàn)快速反應(yīng)速率。

LED光源，這使得反應(yīng)時(shí)間從120分鐘縮短到15分鐘。這可能與增加反應(yīng)堆體積及其幾何形狀和改變光源有關(guān)。

這種流動(dòng)反應(yīng)的體系無疑解決了光氧化還原催化大規(guī)模生產(chǎn)中所面臨的許多問題，對(duì)于非均相的反應(yīng)，仍需要進(jìn)一步的優(yōu)化。近期拜耳公司設(shè)計(jì)了一種侵入式反應(yīng)井用于間歇式的光氧化還原催化，用芳基溴化物12與3-溴丙腈13，在Ir/Ni催化下的反應(yīng)生成14進(jìn)行測(cè)試，當(dāng)從9克反應(yīng)放大到80克反應(yīng)時(shí)，容器的尺寸不能簡(jiǎn)單地增加，因?yàn)橐行У卮┩腹庑枰痰墓饴烽L度。改進(jìn)過程中裝有非輻射側(cè)回路和泵的浸入式反應(yīng)裝置被用于間歇反應(yīng)體系，同時(shí)通過改變回路槽的體積使其更加適用于大規(guī)模生產(chǎn)，并可取得很好的產(chǎn)率。

上面提到的銥和釕催化劑能夠進(jìn)行光氧化還原轉(zhuǎn)化，但作為貴金屬催化劑，通常因成本高昂，而無法應(yīng)用于大規(guī)模合成。同時(shí)在反應(yīng)中，這些催化劑相關(guān)涉及從激發(fā)單重態(tài)（S1）到催化三重態(tài)（T3）的自旋禁阻躍遷系統(tǒng)間交差，消耗了90%的光子，導(dǎo)致體系效率降低。為解決這些問題，百時(shí)美施貴寶和哥倫比亞大學(xué)的Rovis小組研發(fā)了一種新型的紅外光催化工藝，利用的是基態(tài)（S0）到激發(fā)三重態(tài)（T1）。Os(II)多吡啶配合物以前并不被認(rèn)為是光催化劑，但由于它們?cè)诮t外和深紅色區(qū)域具有顯著的S0→T1激發(fā)，所以被選擇用于這種轉(zhuǎn)化。這個(gè)新的發(fā)現(xiàn)被用在以大規(guī)模的三氟甲基化反應(yīng)中，1 -甲基吡啶 15在8個(gè)740-nM光源下與化合物16和17經(jīng)22 小時(shí)反應(yīng)，成功得到三氟甲基化產(chǎn)物18，產(chǎn)率62

總體而言，光氧化還原催化通過對(duì)反應(yīng)器設(shè)計(jì)、光源選擇和反應(yīng)縮放參數(shù)方面的改進(jìn)，已被證明可用于大規(guī)模應(yīng)用，并在流動(dòng)的反應(yīng)體系中效果最佳。目前還是應(yīng)用于簡(jiǎn)單分子的合成，對(duì)于復(fù)雜的分子還是需要進(jìn)一步優(yōu)化來找到更加可靠的反映效果，同時(shí)也面臨副產(chǎn)物產(chǎn)生及進(jìn)一純化的問題。

2016年，百時(shí)美施貴寶和斯克里普斯研究所的Baran課題組，開發(fā)了一種可應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)的電化學(xué)烯丙基碳?xì)溲趸椒?/strong>，克服了傳統(tǒng)的碳?xì)溲趸瘲l件通常需要像鉻或硒這樣的有毒試劑，以及昂貴的鈀或銠催化劑的問題。此外，還對(duì)多種助氧化劑、電化學(xué)介質(zhì)、堿、溶劑和電解質(zhì)進(jìn)行了優(yōu)化，最終確定TCNHPI (N -羥基四氯酰亞胺)為介質(zhì)，LiClO4為輔助電解質(zhì)，t-BuOOH作為助氧化劑，吡啶加入恒電流的丙酮中，放在一個(gè)未分離的槽內(nèi)。這種方法可以應(yīng)用于廣泛的底物，并且發(fā)現(xiàn)幾乎所有底物的分離產(chǎn)率與使用以試劑為基礎(chǔ)的氧化劑時(shí)得到的產(chǎn)率相當(dāng)。為了證明該技術(shù)的可擴(kuò)展性，我們?cè)趲в惺咫姌O的敞口燒杯中進(jìn)行了幾個(gè)百克級(jí)反應(yīng)。

a.使用該方法α-蒎烯19被成功氧化成馬鞭草烯酮20，產(chǎn)率46%。

b.在不使用貴金屬電極的情況下，該方法合成甾醇23和其乙酸24的產(chǎn)率分別為48%和62%。為了證實(shí)該電化學(xué)方法合成化合物23和24的綠色環(huán)保性，與文獻(xiàn)報(bào)道的其他方法采用工藝綠色得分(PGS)進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果表明CrO3介導(dǎo)氧化PGS = 32.1%，RuCl3催化氧化PGS = 37.1%，電化學(xué)氧化PGS=55.8%。

2019年，巴斯夫公司報(bào)道了一種大規(guī)模的電化學(xué)還原方案，可將DL -同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化為硫內(nèi)酯26，這是制備西洛酮和ersteine等藥物所需要的理想中間體。該電化學(xué)過程中使用涂有鉛/鉍合金的碳電極，成功完成化合物26在百公斤級(jí)的合成，收率為45.2%。與以往的電極結(jié)構(gòu)相比，鉛/鉍包覆陰極的機(jī)械強(qiáng)度有所提高，使用壽命也有所延長，降低了生產(chǎn)成本。

2021年，Enamine公司和烏克蘭國家科學(xué)院及基輔大學(xué)合作，開發(fā)了一種符合綠色化學(xué)要求的Boc保護(hù)環(huán)胺的電化學(xué)Shono氧化方法。這種氧化使以前無法得到的多克量的環(huán)氨基甲酸酯的制備成為可能。在馬啉27的氧化中，以石墨棒為電極，四氟硼酸四丁基銨為輔助電解質(zhì)，在無隔膜電解槽中生產(chǎn)中間體28，隨后，甲醇消除，分離出435 g環(huán)烯氨基甲酸酯29，產(chǎn)率為85%。所得到的烯氨基甲酸酯可以通過環(huán)加成和親電取代反應(yīng)進(jìn)一步功能化，試劑和溶劑的回收和循環(huán)利用使該工藝比以前報(bào)道的方法更環(huán)保。

流動(dòng)化學(xué)領(lǐng)域的最新進(jìn)展簡(jiǎn)化了電化學(xué)電池工程，使電化學(xué)在大規(guī)模生產(chǎn)中的作用得到凸顯。非那酮的合成優(yōu)就是個(gè)很好的例子。非那酮，一種抗腎上腺皮質(zhì)激素，是治療慢性心力衰竭的候選藥物，早期的合成路線中，產(chǎn)生大量的不需要的對(duì)映體30，限制了其大規(guī)模生產(chǎn)。拜耳開發(fā)了一個(gè)電化學(xué)過程來外消旋不需要的對(duì)映體。化合物30在氧化后，生成9：1的對(duì)映異構(gòu)體混合物31a 和 31b，隨后在流動(dòng)池中，120℃下進(jìn)行非選擇性電化學(xué)還原進(jìn)行熱消旋化，分離出外消旋混合物，經(jīng)過最后的對(duì)映體分離得到非尼酮。

實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的流動(dòng)反應(yīng)器的商業(yè)化，促進(jìn)了大規(guī)模連續(xù)電化學(xué)的應(yīng)用。2019年，葛蘭素史克與太平洋西北國家實(shí)驗(yàn)室綜合催化研究所合作開發(fā)了一種用于商業(yè)應(yīng)用相關(guān)的硝基芳烴、腈和不飽和醛加氫的電催化流動(dòng)反應(yīng)過程，基于可擴(kuò)展氧化還原液流電池體系結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)了一種電解反應(yīng)器。為證明該反應(yīng)器可用于大規(guī)模的生產(chǎn)，將1-氯-2甲基-3硝基苯32選擇性氫化還原，反應(yīng)四小時(shí)間歇300分鐘，化合物33的收率70%，每小時(shí)得到2.4g產(chǎn)物。與傳統(tǒng)的高壓氫氣條件下的氫化還原相比，更加安全綠色。

2005年，輝瑞公司報(bào)道了一種制備抗帕金森候選藥物Sumanirole的方法，有一步用到了大規(guī)模的Birch還原。開發(fā)了一套溫和的電化學(xué)方法進(jìn)行選擇性的Birch還原方法，規(guī)避了傳統(tǒng)反應(yīng)中大量使用氨氣產(chǎn)生氫氣的情況。電化學(xué)還原的工業(yè)化應(yīng)用，受限于分割化的電解槽，通過對(duì)鋰離子電池設(shè)計(jì)的廣泛研究，找到了理想的無分割電解槽。最佳還原條件為鎂作為犧牲負(fù)極材料，溴化鋰作為鋰源，以二甲基脲為質(zhì)子源，三（吡咯烷）磷酰胺為過充保護(hù)劑，在實(shí)驗(yàn)室級(jí)別，電還原反應(yīng)的底物范圍很廣，包括簡(jiǎn)單芳烴、芳醚、硅醚、雜環(huán)芳烴和復(fù)雜的天然產(chǎn)物。該方法在脫苯、還原性脫氧、環(huán)氧環(huán)打開和McMurry偶聯(lián)都得到應(yīng)用。輝瑞公司使用該方法，成功合成了藥物Sumanirole的關(guān)鍵中間體前體35。這種大型流動(dòng)反應(yīng)裝置技術(shù)簡(jiǎn)單，總設(shè)備成本為250美元，其是制藥工業(yè)裝置的綠色替代方案。

總之，電化學(xué)轉(zhuǎn)化是一種高效反應(yīng)，有助于綠色合成路線的開發(fā)。這類反應(yīng)在工工業(yè)生產(chǎn)上應(yīng)用受限，主要是由于化學(xué)家和工程師對(duì)電化學(xué)程序不熟悉。然而，近年來，商業(yè)化的實(shí)驗(yàn)室電化學(xué)反應(yīng)器的發(fā)展已經(jīng)開始解決這一問題，越來越多的反應(yīng)裝置被設(shè)計(jì)，可靠的電催化材料及反應(yīng)條件也越來越多的被報(bào)道，并逐步應(yīng)用到大規(guī)模生產(chǎn)。此外，隨著單電子反應(yīng)和自由基化學(xué)的重新出現(xiàn)(如光氧化還原催化)，利于有效地?cái)U(kuò)大更多類型的化學(xué)轉(zhuǎn)化。

目前，已有幾家制藥公司成功使用C-H活化反應(yīng)來工業(yè)化生產(chǎn)的原料藥的案例被報(bào)道。

同年，默沙東在研究用于治療高膽固醇血癥藥物anacetrapib時(shí)，開發(fā)了釕催化的多公斤級(jí)芳基化法。使得通過39和40直接合成41，產(chǎn)率在96%。并發(fā)現(xiàn)，γ -丁內(nèi)酯對(duì)反應(yīng)有促進(jìn)作用，這是因?yàn)棣?-丁內(nèi)酯水解形成可溶羧酸酯，可以提高釕催化劑的反應(yīng)活性/穩(wěn)定性。

2018年，百時(shí)美施貴寶報(bào)道了鈀催化的分子內(nèi)C-H芳基化反應(yīng)，來構(gòu)建一個(gè)7元環(huán)。在研究短的聚合路線過程中，人們注意到，早期引入手性環(huán)丙烷片段可以導(dǎo)致更高的反應(yīng)通量，并消除對(duì)最終手性分辨的需要。這就確定了化合物42的分子內(nèi)環(huán)化的合成方向，合成化合物43的較佳反應(yīng)條件是 Pd(OAc)2為催化劑，PCy3·HBF4為配體，KHCO3是堿，反應(yīng)溶劑是DMA與甲苯的等比混合物。43的收率85%，純度99.6%。

2019年，百時(shí)美施貴寶又報(bào)道了一個(gè)大規(guī)模的C-H芳基化過程，用于合成BMS-911543。該方法使吡咯和咪唑片段44和46快速結(jié)合，縮短了最終API的總體路線，中間體47收率66%。產(chǎn)率與之前銅催化相當(dāng)，但是克服了銅催化不能應(yīng)用于大規(guī)模生產(chǎn)的問題。

2018年，百時(shí)美施貴寶報(bào)道BMS-919373合成路線的關(guān)鍵步驟是在化合物48的C5位置連接一個(gè)苯基，直接連接的報(bào)道很少，經(jīng)鈀催化C-H活化后，在 48直接連接苯基得中間體49，產(chǎn)率為78%。

2019年，葛蘭素史克報(bào)道了一種聚合的公斤級(jí)合成NS5B抑制劑GSK8175的方法。這條2019年的路線包含了一種區(qū)域選擇性銥-催化碳?xì)渑鸹磻?yīng)。催化C-B鍵形成合成了芳基硼酸偶聯(lián)體53，收率91%。

總體而言，碳?xì)浠罨瘜W(xué)，特別是碳?xì)浞蓟磻?yīng)，已在API合成的公斤級(jí)合成上得到很好的應(yīng)用，縮短了合成路線，簡(jiǎn)化了反應(yīng)條件，非貴金屬的使用使反應(yīng)成本更低。

但是，在工業(yè)化生產(chǎn)中仍舊面臨一些挑戰(zhàn)，首先是這些耦合反應(yīng)使用大量金屬還原劑(如Mn、Zn和Mg)，面臨廢物處置問題。其次是反映體系非均相的問題。當(dāng)然也是有一些成功的案例。

2021年，百時(shí)美施貴寶公司報(bào)道了一種鎳催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的放大2 -氯吡啶(54)和3 -氯丙酸乙酯(55)用于藥物候選中間體的合成。最初的交叉耦合嘗試使用Suzuki-based和Heck-based 都不成功，Negishi方法也受到有機(jī)鋅的限制。最后，人們發(fā)現(xiàn)，與氯三乙基硅烷(TESCl)添加劑，可實(shí)現(xiàn)高轉(zhuǎn)化率。為了保證錳還原劑的有效懸浮，還進(jìn)行了葉輪幾何形狀和混合參數(shù)的影響研究。該工藝最終獲得了5.7 kg的中間體56,純度為96.9%。

2020年，New Path Molecular Ltd和劍橋大學(xué)的Ley小組描述了在連續(xù)流動(dòng)的鋅床柱中，芳香鹵化物和氧化還原活性酯之間的克級(jí)鎳催化偶聯(lián)。鋅粉是用于交叉偶聯(lián)的典型還原劑，通常面臨利用率低，產(chǎn)物中金屬殘留的問題，將耦合反應(yīng)器轉(zhuǎn)換為連續(xù)流動(dòng)的填充金屬鋅塔裝置后，整個(gè)操作簡(jiǎn)化，反應(yīng)時(shí)間由原來的12小時(shí)縮短到10分鐘，產(chǎn)物59的收率93%。鋅柱子可以循環(huán)使用，其效率沒有明顯的降低。

還原性耦合是本文中涉及的最小規(guī)模的反應(yīng)類型，利用可溶性有機(jī)還原劑進(jìn)行還原性耦合轉(zhuǎn)化已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，但這些方法尚未有大規(guī)模應(yīng)用的報(bào)道。

流動(dòng)化學(xué)已成為一種大規(guī)模的制藥加工方法，以下是一些成功的案例。

2017年，禮來公司報(bào)道了一種采用8個(gè)連續(xù)單元操作的流動(dòng)工藝來合成prexasertib。與之前的路線相比，新開發(fā)的連續(xù)cGMP路線提高了危險(xiǎn)試劑的安全性，提高了在高溫和壓力下的作用，得到更好的純度曲線。當(dāng)?shù)谝徊皆赑FR中進(jìn)行時(shí)，水合鋅可以安全地使用，因?yàn)榕c間歇反應(yīng)相比，只需要少量過量的試劑，可快速去除氣態(tài)副產(chǎn)物(即二氧化碳和異丁烯)，從而提高產(chǎn)量。

2019年，禮來報(bào)道了一項(xiàng)大規(guī)模生產(chǎn)工藝的開發(fā)，在開發(fā)API合成路線時(shí)吡唑66與環(huán)丙基硼酸67在O2介導(dǎo)的氧化Chan-Lam偶聯(lián)作用下合成中間體68，產(chǎn)率69%，HPLC純度99.6%。

流動(dòng)化學(xué)也已成為一種安全、高效的高溫高放熱反應(yīng)處理技術(shù)。2016年，MSD報(bào)道在手性酮胺69中加公斤級(jí)的有機(jī)鋰，用于verubecestat的中間體合成中會(huì)大量放熱，并因過熱生成很多副產(chǎn)物，采用流動(dòng)化學(xué)技術(shù)很好解決了該問題，中間體71的產(chǎn)率由之前的73% 提升到87%-91%。

2017年，諾華報(bào)道了通過流動(dòng)化學(xué)技術(shù)解決，有機(jī)鋰作用下合成苯并惡唑藥物化合物74放熱問題。

2019年，有報(bào)道稱Matteson同源過程也使用正丁基鋰合成了vaborbactam，為了實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)，需要將75的批量生產(chǎn)轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化為連續(xù)工藝進(jìn)行規(guī)模化生產(chǎn)。為解決反應(yīng)器堵塞問題，在流動(dòng)反應(yīng)器流后加裝了一批ZnCl2猝滅劑。

美國禮來公司和SynTheAll制藥公司最近報(bào)道了苯并二氧雜環(huán)化合物78的合成臨床前開發(fā)的原料藥中間體。由于產(chǎn)品的穩(wěn)定性問題，這些條件要求較高的反應(yīng)溫度和反應(yīng)后立即冷卻。采用連續(xù)流動(dòng)的反應(yīng)技術(shù)，可以提高78的產(chǎn)率，實(shí)現(xiàn)快速反應(yīng)加熱和冷卻反應(yīng)條件。

流動(dòng)化學(xué)較高的表面積與體積比，可增加的光穿透能力，提高該類反應(yīng)效率。Amgen和Asymchem報(bào)道了通過[2+2]光環(huán)加成連續(xù)生產(chǎn)環(huán)丁烯產(chǎn)物81的過程。

2018年，默沙東報(bào)道了doravirine中間體的合成中，通過去除反應(yīng)中殘留的水，安裝過濾器，并在系統(tǒng)中安裝管路沖洗裝置，來解決管路堵塞和污垢問題，實(shí)現(xiàn)更大規(guī)模生產(chǎn)。

近期，MSD報(bào)道了gefapixant citrate (MK-7264)的混合流程-批次生產(chǎn)工藝的開發(fā)。當(dāng)在百公斤級(jí)反應(yīng)中，中間體88，產(chǎn)率91%，且與以往相比試劑甲酸乙酯減少35%，叔丁醇鉀減少38%，鹽酸胍減少63%，廢一氧化碳的生成減少70%。

在制藥工業(yè)中，流動(dòng)化學(xué)已被證明是一種能夠用于各種大規(guī)模反應(yīng)的技術(shù)。反應(yīng)裝置的不斷改進(jìn)以及堵塞問題的解決將使得這一技術(shù)應(yīng)用更廣。

總之，在制藥工業(yè)的合成路線中已經(jīng)報(bào)道了光氧化還原催化、電化學(xué)、碳?xì)浠罨⑦€原耦合和流動(dòng)化學(xué)的應(yīng)用，但這些工藝的在未來仍有待很大的提升空間。隨著對(duì)機(jī)理理解的改進(jìn)，反應(yīng)器工程化的加強(qiáng)，綠色溶劑和試劑的使用的增加，貴金屬催化劑的使用的減少，以及參數(shù)的發(fā)展，這些新方法和技術(shù)最終可以在生產(chǎn)規(guī)模中越來越多的應(yīng)用。