電化學合成目前已經成為有機合成界迅速發展的研究領域之一，是一類利用電能驅動化學反應的綠色合成技術。與傳統的氧化還原反應相比，電化學轉化不需要使用當量的化學氧化劑或還原劑，通過反應物在電極上得失電子可實現化學反應中的氧化還原轉化。在有機電合成反應中，立體化學的選擇性控制一直是難點問題。因此，探索新型不對稱電化學反應模式，為電化學立體選擇性轉化與調控提供獨特的解決方案，具有重要的研究價值。自由基中間體具有獨特的反應性和立體控制的復雜性，實現對單電子轉移（SET）過程的精準立體控制，以可預測的方式獲得目標分子的全部立體異構體仍然是一個具有挑戰性的問題。因此，開發電化學促進SET介導的不對稱催化策略，實現目標分子絕對和相對立體化學構型的精準控制，在不對稱自由基化學領域具有重要研究價值。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
聯合催化已成為發現新型不對稱合成轉化的一種有吸引力的合成策略。目前仍然缺乏有效的催化體系，能夠同時控制同源物種的自偶聯產物鄰近手性中心的絕對和相對構型（Scheme 1A）。鑒于立體發散性自偶聯過程的復雜性，作者預計應用雙催化電化學體系有望解決以上研究難點（Scheme 1B），通過催化中間體偶極反轉，實現極性互斥底物的脫氫氧化偶聯反應。應用兩種類型路易斯酸催化劑，可區分相同的外消旋底物為不同電化學反應性的手性中間體，利用電化學的可控氧化過程，繼而實現反應活性和立體選擇性的精準控制。如Scheme 1C所示，兩類手性路易斯酸配合物與羰基衍生物相互作用，分別生成相應的金屬烯醇中間體，在電化學反應條件下，鎳烯醇中間體 (Ni-bound enolate) 能夠通過SET過程在陽極氧化生成親電類型鎳自由基中間體；同時，另一類相對電化學惰性的路易斯酸烯醇中間體 (LA-bound enolate)，可捕獲鎳自由基中間體，最終生成自偶聯產物。通過調節陽極電位和電流密度、篩選路易斯酸催化劑、改變配體種類以及組合手性催化劑的構型組合，同時控制自由基中間體以及自由基捕獲中間體的立體化學，即可實現含有相鄰季碳立體中心自偶聯分子的所有立體異構體的高效合成。根據設計的實驗方案，作者使用外消旋的苯并噁唑乙酸酯1a作為反應底物，鎳和手性噁唑啉配合物[Ni(OAc)2/(S)-2a]作為一類手性催化劑，路易斯酸和手性雙膦配合物(S,S)-3a作為另一類手性催化劑進行電化學反應。通過篩選路易斯酸催化劑種類，作者發現Cu(MeCN4)BF4在提高反應的產率和立體選擇性方面效果最好（Table 1）。當使用二茂鐵衍生雙膦配體(R,R)-3b時，產物的立體選擇性得到進一步提高。在最優的電化學反應條件下，作者合成了自偶聯分子的所有立體異構體(meso)-4a、(R,R)-4a和(S,S)-4a，高效高立體選擇性地實現了同源物種的自偶聯立體發散性合成（Scheme 2）。作者還考察了底物的適用范圍，帶有不同類型取代基的苯并噁唑乙酸酯底物均能以良好的收率、優異的對映選擇性和非對映選擇性得到自偶聯目標產物。此外，內消旋產物也能夠以良好的收率以及非對映選擇性獲得。作者通過控制實驗、循環伏安法測試(CV)以及自由基捕獲實驗進一步證明了反應機理。控制實驗表明手性銅配合物催化劑和手性鎳配合物催化劑缺一不可，二者協同作用，才能實現最優反應活性以及立體化學控制（Scheme 3）。CV測試實驗結果表明，在電化學反應條件下，鎳烯醇中間體可以被陽極氧化生成鎳自由基中間體，然而銅烯醇中間體在該體系中具有相對電化學惰性（Scheme 4）。自由基捕獲實驗表明，在鎳催化劑作用下，底物5或1a可以形成自由基中間體，得到相應三元環開環產物6或8。不使用手性鎳催化劑或者應用手性銅催化劑，均不能得到相應的產物，進一步表明手性鎳催化劑是生成自由基活性中間體的關鍵（Scheme 5）。 最后，作者提出了反應可能的催化循環機理（Figure 1）。手性鎳配合物和手性銅配合物催化劑與底物作用，分別生成金屬烯醇中間體I和III。鎳烯醇中間體I在二茂鐵作用下通過SET過程發生陽極氧化，生成鎳自由基中間體II。該手性自由基中間體II被親核性的手性銅烯醇中間體III捕獲，生成目標自偶聯分子。手性鎳配合物催化劑和手性銅配合物催化劑在自偶聯過程中協同作用，能夠分別對產物中每個手性中心進行獨立立體控制，實現自偶聯立體發散性合成。 本工作開發了一類雙催化電化學不對稱反應體系，實現鎳/銅雙催化立體發散性電氧化自偶聯反應，該反應具有范圍廣、效率高、收率好、非對映選擇性與對映選擇性優異等優點。該不對稱電化學合成策略涉及鎳和銅兩種不同的手性金屬配合物催化劑，分別對相同反應底物同時活化并獨立地立體控制，僅僅改變兩個手性金屬催化劑的構型組合，就可以很容易地實現手性鎳自由基中間體對手性銅烯醇中間體的立體發散性加成，實現目標產物的所有異構體的高效合成。該工作有望促進不對稱電化學合成策略應用于更多復雜分子的不對稱以及立體發散性合成，具有重要的發展前景。
郭昌，中國科學技術大學合肥微尺度物質科學國家研究中心教授。2007年本科畢業于中國科學技術大學。2007-2013年在中國科學技術大學攻讀博士學位。2013-2017年在德國明斯特大學從事博士后研究。2017-2018年被中國科學技術大學聘為特任研究員。2018年至今任中國科學技術大學教授。自2018年工作以來，以通訊作者身份在J. Am. Chem. Soc. (5)、Angew. Chem. Int. Ed. (7)、Nat. Synth. (3)、Nat. Commun. (4)、Sci. Adv. (1)以及CCS Chem (1)等國內外知名期刊發表論文20余篇。
文獻詳情：
Jiayin Zhang, Wangjie Zhu, Ziting Chen, Qinglin Zhang, and Chang Guo*. Dual-Catalyzed Stereodivergent Electrooxidative Homocoupling of Benzoxazolyl Acetate. J. Am. Chem. Soc. 2024, https://doi.org/10.1021/jacs.3c11429
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