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在現(xiàn)代藥物化學中，用富含sp³的生物電子等排體取代平面苯環(huán)可以提高代謝穩(wěn)定性、膜滲透性和溶解度。在過去的幾十年里，化學家們通過[1.1.1]-螺槳烷的官能團化或基于BCP試劑的交叉偶聯(lián)反應，已經(jīng)實現(xiàn)了多種取代BCPs的合成，如BCP胺、BCP芳烴、BCP烷烴和BCP芳醚。然而，對于醇與BCP骨架的直接烷基化反應，仍有待進一步的探索。近日，德國馬克斯普朗克煤炭研究所Tobias Ritter課題組首次使用BCP-噻蒽鎓（TT⁺）試劑，實現(xiàn)了醇的雙環(huán)戊基化反應（bicyclopentylation）。與通過碳陽離子中間體將醇與三級親電試劑（如溴代叔丁烷）進行烷基化不同，該方法通過金屬介導的自由基過程進行，可繞過不穩(wěn)定的BCP陽離子。機理研究表明，TT可能潛在地充當光氧化還原催化劑與銅催化劑之間的電子轉移介質。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

烷基芳基醚是藥物活性化合物中的重要結構單元，如氟西汀、Butoxycaine、沙芬酰胺和普侖司特。目前，羥基取代的BCP與烷基化試劑的烷基化反應是合成BCP烷基醚的常用方法。因此，在強堿條件下進行的傳統(tǒng)Williamson醚合成方法中，僅限于反應性的一級親電試劑，如芐基溴（Figure 1A，left）。同時，基于BCP試劑對醇進行雙環(huán)戊基化反應是合成三級烷基醚的另一種概念上不同的方法，但極具挑戰(zhàn)（Figure 1A，right）。前期，Baran（Nature 2019, 573, 398.）和Ohmiya（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 1211.）課題組分別報道了通過電化學和有機光氧化還原催化策略，以三級烷基羧酸和醇為底物，優(yōu)雅地合成了大位阻的二烷基醚。成功的關鍵在于在非酸性條件下生成三級碳陽離子或類碳陽離子中間體，這些中間體隨后可以被醇親核試劑捕獲。然而，BCP羧酸作為橋頭3°碳陽離子前體，在這些條件下不能提供相應的產(chǎn)物（Figure 1B），這可能是因為BCP陽離子中間體的穩(wěn)定性低。迄今為止，BCP金屬、BCP鹵化物、BCP硼酸鹽、BCP胺和BCP羧酸鹽衍生物是構建BCPs最常用的試劑。然而，它們中沒有一種用于醇的官能團化以構建醚鍵。近日，Tobias Ritter課題組開發(fā)第一個使用BCP?TT⁺試劑實現(xiàn)了TM-催化醇的雙環(huán)戊基化反應（Figure 1C）。其中，反應可以通過還原生成BCP自由基A來進行。隨后，BCP自由基被金屬醇鹽中間體B捕獲，形成Cu(III)中間體C，其經(jīng)過還原消除以形成C?O鍵。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以4-甲氧基苯乙醇1a與三氟甲基雙環(huán)戊基噻蒽鎓鹽（CF₃-BCP?TT⁺BF₄^?，1b）作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選（Figure 2A）。當以Cu(acac)₂（50 mol %）作為催化劑，Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆（2 mol %）作為光催化劑，Na₂CO₃（1.0 equiv）作為堿，3?分子篩作為添加劑，460 nm藍色LEDs作為光源，在MeCN溶劑中30 ^oC反應24 h，可以85%的收率得到產(chǎn)物1。

同時，作者還對反應的機理進行了研究（Figure 2B）。Stern-Volmer研究結果表明，Cu(acac)₂和噻蒽（TT）有效淬滅了光激發(fā)敏化劑（Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆）的發(fā)光（Figure 2B）。基于上述的研究以及相關文獻的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Figure 2C）。首先，LnCu^II經(jīng)SET后生成活性催化劑LnCu^I。誘導后，反應可以通過TT還原淬滅激發(fā)的Ir(III)光氧化還原催化劑來進行。其次，在激發(fā)的Ir(III)光催化淬滅后，Ir(II)配合物可以還原BCP?TT⁺鹽，生成BCP自由基III。TT自由基陽離子可以氧化Cu(I)催化劑生成Cu(II)催化劑，可與O-親核試劑進行配體交換。與中間體III的氧化連接（oxidative ligation）得到Cu(III)配合物IV。最后，中間體IV經(jīng)還原消除后形成所需產(chǎn)物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Figure 3）。首先，在Condition A條件下，一系列一級烷基醇，均可順利反應，獲得相應的產(chǎn)物1-15，收率為55-90%。其次，在Condition B條件下，一系列二級或三級烷基醇，也與體系兼容，獲得相應的產(chǎn)物16-25，收率為61-96%。此外，含有氰基與全氟丁基取代的BCP，也是合適的底物，獲得相應的產(chǎn)物26-30，收率為54-91%。值得注意的是，該策略可用于一系列藥物分子的后期衍生化，進一步證明了反應的實用性。同時，一系列活性的基團，如烷氧羰基、鹵素、炔基、烯基等，均與體系兼容。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者還對反應機理進行了進一步的研究（Figure 4）。首先，反應很可能通過自由基鏈轉移進行，在光化學引發(fā)后，TT自由基陽離子從起始底物轉移到產(chǎn)物上（Figure 4A）。對于鏈引發(fā)和傳播，CF₃-TT⁺（31）中C?S鍵的均裂是容易的，這是相當穩(wěn)定的CF₃自由基的情況。然而，如DFT計算所支持的，其它取代基，如Me-TT⁺（33）中的甲基取代基，結合更強（Figure 4B）。其次，其它化合物也具有小的鍵離解能（BDE），可能參與產(chǎn)生鏈轉移的化合物不能合成，因為它們缺乏穩(wěn)定性。例如，31的二氟甲基類似物（32；Figure 4C）是不穩(wěn)定的，可能是由于從陽離子锍鹽中快速消除導致。氰基取代的BCP化合物1c是通過不同的程序合成的，并且顯示出不能擴展到其它親核試劑的獨特合成，可能是由于競爭性氧化還原化學，而不是氰化物被噻蒽鎓自由基陽離子氧化。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者對反應的實用性進行了研究（Figure 5）。首先，以1b為底物，通過兩步反應，可以兩步74%的總收率得到鹽酸氟西汀的BCP類似物36（Figure 5A）。同時，BCP試劑1c的氰基可以作為合成其它1,3-二取代BCPs的關鍵。例如，化合物37通過氰基水解以及隨后的烷基化后，可以三步48%的總收率得到BCP-butoxycaine（38）（Figure 5B）。類似地，化合物41經(jīng)水解和酰胺縮合后，可以三步45%的總收率得到BCP-普侖司特（42）（Figure 5D）。化合物39也可以選擇性地還原為BCP醛，從而能夠進行還原胺化，可以三步39%的總收率得到BCP-沙芬酰胺（40）（Figure 5C），這些類似物以前都沒有報道過。此外。BCP骨架中的氰基可以進一步轉化為甲基羧酸酯、甲基氨基、酰胺和氨基取代基，獲得相應的衍生物44-47，收率為38-88%（Figure 5E）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）