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Nat. Commun.：無需導(dǎo)向基，電催化芳烴的選擇性C-H烯基化

來源：化學(xué)加原創(chuàng)      2023-08-03
導(dǎo)讀：近日，德國哥廷根大學(xué)（Georg-August-Universit?t G?ttingen）Lutz Ackermann課題組與浙江大學(xué)洪鑫課題組聯(lián)合報(bào)導(dǎo)了在沒有外源導(dǎo)向基團(tuán)的存在下，鈀/電共催化簡單芳烴的C-H烯基化反應(yīng)。此電催化反應(yīng)策略在非常溫和的條件下可以實(shí)現(xiàn)不同電性芳烴的C-H烯基化，從而避免了化學(xué)氧化劑的使用。此外，利用此方法還可以高效、精準(zhǔn)實(shí)現(xiàn)富電子茴香醚的位點(diǎn)選擇性烯基化。作者還建立了一個(gè)基于物理有機(jī)參數(shù)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型來預(yù)測電化學(xué)C-H烯基化過程的位點(diǎn)選擇性。值得注意的是，利用此轉(zhuǎn)化可以在避免使用保護(hù)基和導(dǎo)向基的條件下，精準(zhǔn)實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的藥物分子的后期直接C-H烯烴化，具有良好的實(shí)用性。相關(guān)成果發(fā)表在Nat. Commun.上，文章鏈接DOI：10.1038/s41467-023-39747-0。

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（圖片來源：Nat. Commun.）


正文

近些年，電氧化已經(jīng)作為一種重要的分子合成工具被化學(xué)家們廣泛使用，其可以在避免使用化學(xué)計(jì)量氧化還原試劑的條件下來實(shí)現(xiàn)分子編輯。盡管目前電化學(xué)C-H活化領(lǐng)域已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，但通常需要導(dǎo)向基團(tuán)的參與來實(shí)現(xiàn)芳烴的C-H活化/官能團(tuán)化過程。而這些導(dǎo)向基團(tuán)的安裝和移除需要額外的合成步驟，從而導(dǎo)致步驟經(jīng)濟(jì)性和原子經(jīng)濟(jì)性的降低。最近，德國哥廷根大學(xué)Lutz Ackermann課題組與浙江大學(xué)洪鑫課題組聯(lián)合發(fā)展了在沒有外源導(dǎo)向基團(tuán)的存在下，鈀/電共催化簡單芳烴的C-H烯基化反應(yīng)。此策略在溫和的條件下即可以實(shí)現(xiàn)芳烴的C-H烯基化，從而避免了化學(xué)氧化劑的使用（Fig. 1）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。 
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（圖片來源：Nat. Commun.）
首先，作者以鄰二甲苯1h作為模板底物進(jìn)行反應(yīng)探索。通過一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用Pd(OAc)2 (10 mol%), L12 (20 mol%), NaOAc (0.20M), BQ (10 mol%), 在HFIP:AcOH (1:2)中，1.0 mA恒電流, 60 °C下反應(yīng)48 h可以以75%的分離產(chǎn)率得到C-H烯基化產(chǎn)物11（β : α = 2:1）（陽極：石墨氈；陰極：Pt）。控制實(shí)驗(yàn)表明，鈀催化劑、配體以及電流對此反應(yīng)過程至關(guān)重要，缺一不可。值得注意的是，當(dāng)在降低芳烴用量的情況下進(jìn)行放大量實(shí)驗(yàn)并不會降低反應(yīng)效率。
在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了探索（Fig. 2）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，此轉(zhuǎn)化對一系列單取代芳烴、1,2-二取代芳烴、1,3-二取代芳烴等均可兼容，以良好的位點(diǎn)選擇性和反應(yīng)效率得到相應(yīng)的C-H烯基化產(chǎn)物4-33（36-94%）。值得注意的是此體系對鹵素、烷基、甲氧基、酯基、雜芳基（噻吩、呋喃、苯并呋喃）等一系列基團(tuán)均可兼容，展現(xiàn)了此體系的良好官能團(tuán)兼容性（Fig. 2a）。
接下來，為了精準(zhǔn)預(yù)測反應(yīng)的位點(diǎn)選擇性，作者基于收集到的所有芳烴的位點(diǎn)選擇性數(shù)據(jù)建立了機(jī)器學(xué)習(xí)模型（Fig. 2b）。建立的Extra-Trees (ET)模型在位點(diǎn)選擇性預(yù)測中提供了最好的性能，所得到的機(jī)器學(xué)習(xí)模型顯示出較高的準(zhǔn)確性（R = 0.919；MAE (mean absolute error) = 0.536）（Fig. 2c）。特征重要性闡明了區(qū)域選擇性預(yù)測的決定因素，其中反應(yīng)位點(diǎn)的Fukui函數(shù)是最重要的參數(shù)。為了進(jìn)一步對此模型進(jìn)行驗(yàn)證，作者進(jìn)行了OOS（out-of-sample）預(yù)測。將部分芳烴的數(shù)據(jù)從集合中抽離，作者重新訓(xùn)練了模型并進(jìn)行目標(biāo)芳烴的預(yù)測，Fig. 2d展示了這些出色的OOS預(yù)測的幾個(gè)示例。受到此結(jié)果的鼓舞，作者進(jìn)一步用6種新的芳烴進(jìn)行了建模預(yù)測和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。總的來說，作者建立的模型與實(shí)驗(yàn)觀測結(jié)果很好地吻合（Fig. 2e）。由此表明了此模型的預(yù)測潛力，可以有效減少實(shí)驗(yàn)優(yōu)化過程。
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（圖片來源：Nat. Commun.）
接下來，作者研究了苯醚衍生物2和烯烴3在此電催化過程中的兼容性（Fig. 3）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，不同的苯醚衍生物均具有良好的兼容性，以41-55%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物34-38。值得注意的是，此策略與文獻(xiàn)報(bào)道的策略（Nature, 2017, 551, 489; Org. Lett., 2012, 14, 1760）具有互補(bǔ)的位點(diǎn)選擇性（例如34和35）。此外，不同的烯烴，包括丙烯酸酯，丙烯酰胺、丙烯酸、烯基砜、烯基膦等均可兼容，以43-66%的產(chǎn)率高位點(diǎn)選擇性的得到相應(yīng)的C-H烯基化產(chǎn)物39-52（Fig. 3a）。
為了對為C-H活化步驟有更深入的了解，作者進(jìn)行了理論計(jì)算。計(jì)算結(jié)果表明鄰位產(chǎn)物的形成在動力學(xué)和熱力學(xué)上均是有利的，其C-H活化能壘分別為9.7 kcal mol?1 (TS(1-2)ortho)和10.7 kcal mol?1 (TS(1-2)para)。TS(1-2)ortho中的非共價(jià)相互作用進(jìn)一步揭示了苯甲醚中的甲氧基與S,O-配體苯基部分之間存在弱穩(wěn)定相互作用，這有助于優(yōu)先形成鄰位產(chǎn)物（Fig. 3b）。
為了進(jìn)一步理解苯醚類化合物的高位點(diǎn)選擇性來源，作者進(jìn)行了更深入的探索（Figs. 3c-g）。與常用化學(xué)氧化劑反應(yīng)條件相比，作者所發(fā)展的電化學(xué)反應(yīng)的位點(diǎn)選擇性有顯著改善（Fig. 3c）。作者通過對不同電極材料的探索發(fā)現(xiàn)，電極材料與位點(diǎn)選擇性有顯著的相關(guān)性，從而將鄰位/對位選擇性從2:1提高至17:1（Fig. 3d）。而對于這種選擇性的急劇變化，作者利用時(shí)間分辨分析（time-resolved analysis）對其進(jìn)行了探索。在最初的12小時(shí)內(nèi)，鄰位/對位選擇性的比率保持不變，隨后則發(fā)生了相當(dāng)大的變化，有利于鄰位官能團(tuán)化產(chǎn)物的生成。這一結(jié)果可以由隨后的烯烴選擇性電化學(xué)氧化僅發(fā)生在對位烯基化產(chǎn)物上來解釋。值得注意的是，第二次氧化是在烯烴3a完全消耗后才選擇性的發(fā)生（Fig. 3e）。隨后，作者將單獨(dú)制備的對位烯基化產(chǎn)物40在標(biāo)準(zhǔn)電化學(xué)條件下反應(yīng)，并對產(chǎn)物進(jìn)行乙酰氧基化，可以以67%的產(chǎn)率得到雙乙酸酯產(chǎn)物40’，由此表明電在電氧化過程中起著重要作用（Fig. 3f）。接下來，作者通過CV實(shí)驗(yàn)表明，對位烯基化產(chǎn)物比鄰位烯基化產(chǎn)物更容易被氧化，這與實(shí)驗(yàn)結(jié)果很好地吻合（Fig. 3g）。
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（圖片來源：Nat. Commun.）
最后，為了證明此轉(zhuǎn)化的應(yīng)用性，作者利用所發(fā)展的無導(dǎo)向基團(tuán)電催化反應(yīng)策略，對生物相關(guān)藥物分子進(jìn)行后期官能團(tuán)化(LSF)（Fig. 4）。包括Tolmetin、Rivaroxaban、Bezafibrate、Gemfibrozil、Apremilast、Indomethacin、Naproxen、Ibuprofen、Ciprofibrate、Etodolac、Khellin、Trioxsalen、Etofenprox、Etofenprox等均可位點(diǎn)選擇性的實(shí)現(xiàn)C-H烯基化，以10-82%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物54-69，證明了此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性。
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（圖片來源：Nat. Commun.）

總結(jié)

Lutz Ackermann課題組與洪鑫課題組聯(lián)合報(bào)導(dǎo)了一種強(qiáng)大且通用的電化學(xué)烯基化策略，在不需要化學(xué)氧化劑的條件下，通過電流、電極和鈀催化劑的協(xié)同作用即可實(shí)現(xiàn)芳烴的烯基化。一系列不同取代的烯烴和芳烴均可兼容此體系，在不需要安裝和去除任何導(dǎo)向基團(tuán)的條件下即可實(shí)現(xiàn)C-H烯基化。詳細(xì)研究表明電流和電極材料在選擇性控制中起到了的關(guān)鍵作用。此外，作者還開發(fā)了機(jī)器學(xué)習(xí)模型來實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)驅(qū)動的位點(diǎn)選擇性預(yù)測。生物活性藥物分子的后期衍生化證明了此策略的實(shí)用性。

文獻(xiàn)詳情：

Zhipeng Lin, Uttam Dhawa, Xiaoyan Hou, Max Surke, Binbin Yuan, Shu-Wen Li, Yan-Cheng Liou, Magnus J. Johansson, Li-Cheng Xu, Chen-Hang Chao, Xin Hong*, Lutz Ackermann*. Electrocatalyzed direct arene alkenylations without directing groups for selective late-stage drug diversification, Nat. Commun., 2023, https://doi.org/10.1038/s41467-023-39747-0.


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