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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
正文
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
目前，化學家們已探索了多種合成對映體富集的3-取代哌啶的方法。然而，哌啶環的逐步構建經歷了漫長的合成，并且需要化學計量手性砌塊或拆分來控制絕對立體化學。同時，3-哌啶合成的直接方法依賴于吡啶的對映選擇性還原或官能團化反應。雖然吡啶的去芳構化本身是一個高能的過程，但一種廣泛使用的規避策略是吡啶鎓的還原或官能團化反應。此外，吡啶鎓的固有反應性允許在2-、4-或6-位進行親核加成，生成2-或4-取代哌啶衍生物（Scheme 1A）。然而，使用這種方法獲得3-取代哌啶是不可行的。銠催化芳基硼酸與外消旋哌啶基烯丙基氯化物的不對稱Suzuki-Miyaura型偶聯反應是合成取代四氫哌啶的方法，在進一步還原后，哌啶具有高度的對映選擇性，但該反應需對底物進行多步合成。近日，英國牛津大學Stephen P. Fletcher課題組報道了一種Rh-催化二氫吡啶的不對稱碳金屬化反應，合成了一系列對映體富集的3-取代四氫吡啶。同時，通過對四氫吡啶產物的進一步的還原，可合成一系列對映體富集的3-哌啶衍生物（Scheme 1B）。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
通過對多種二氫吡啶的合成后發現，苯基氨基甲酸酯保護的二氫吡啶（1a）被分離為白色固體，并且可通過重結晶獲得高純度的起始原料，收率為72%（Scheme 2）。
首先，作者以苯基氨基甲酸酯保護的二氫吡啶1a與苯硼酸2a作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選（Table 1）。當以[Rh(cod)(OH)]2（3 mol %）作為催化劑，(S)-Segphos（7 mol %）作為配體，Aq. CsOH（2.0 equiv）作為堿，在THP：toluene：H2O（1:1:1）混合溶劑中70 oC反應20 h，可以81%的分離收率得到產物3a，ee為96%。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在獲得上述最佳反應條件后，作者對芳基硼酸的底物范圍進行了擴展（Scheme 3）。首先，芳基硼酸的4-和3-位含有一系列不同電性的取代基時，均可順利反應，獲得相應的產物3b-3x，收率為37-80%，ee為83-99%。其次，芳基硼酸的2-位含有鹵素取代時，反應效率較差，僅獲得25%收率的產物3y，ee為99%。此外，萘基硼酸、二取代芳基硼酸、雜芳基硼酸以及烯基硼酸，也是合適的底物，獲得相應的產物3z-3al，收率為35-81%，ee為86-99%。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
緊接著，作者對二氫吡啶和二氫喹啉的底物范圍進行了擴展（Scheme 4）。首先，當二氫吡啶底物中R為-4-OMe-Ph、-OMe、-OiPr和-OBn時，均可與苯硼酸順利反應，獲得相應的產物3am-3ap，收率為68-86%，ee為97-99%。雖然2-甲基二氫吡啶衍生物，能夠獲得相應的產物3aq（收率為57%，91%ee），但4-甲基二氫吡啶衍生物未能進行相應的反應（如3ar）。其次，一系列不同取代的二氫喹啉衍生物，也能夠順利進行反應，獲得相應的產物3as-3av，收率為80-85%，ee為85-90%。然而，該反應也未能獲得產物3aw。
緊接著，作者對反應的實用性進行了研究（Scheme 5）。首先，1a的克級規模實驗，同樣能夠以81%收率和96%ee得到產物3a。其次，3a在NBS/MeOH/DCM條件下進行溴化反應，可以86%的收率得到化合物4，dr為4:1。3a通過簡單的加氫/脫保護后，可以兩步76%的總收率得到化合物5（Scheme 5A）。其次，3r通過簡單的加氫/脫保護后，可以兩步72%的總收率得到化合物6，其是合成(-)-丙克拉莫的前體（Scheme 5B）。此外，3k通過簡單的加氫/脫保護后，可以兩步68%的總收率得到化合物7，其是合成尼拉帕尼的前體（Scheme 5C）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了進一步了解反應的機理，作者進行了氘標記實驗（Scheme 6A）。研究表明，二氫吡啶沒未發生1,4-Rh遷移，二氫喹啉發生了1,4-Rh遷移。基于上述的研究以及相關文獻的查閱，作者提出了一種合理的催化循環過程（Scheme 6B）。首先，L1與Rh(cod)(OH)]2配位，生成配合物I。配合物I與芳基硼酸進行轉金屬化，生成配合物II。1a或1h通過碳金屬化后生成配合物III。作者認為，二氫吡啶衍生的配合物III在水存在下經歷了區域選擇性原位去金屬化，生成目標產物3a并再生配合物I以完成催化循環（Type 1）。然而，衍生自二氫喹啉的配合物III則發生了1,4-Rh遷移，可能通過中間體IV生成中間體V。最后，在水存在下，中間體V通過原位去金屬化，生成目標產物3as并再生配合物I以完成催化循環（Type II）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
總結
英國牛津大學Stephen P. Fletcher課題組報道了一種新型的合成對映體富集哌啶衍生物的策略，涉及高度區域和對映選擇性的Rh-催化二氫吡啶的碳金屬化合成3-取代的四氫吡啶的過程。該方法具有廣泛的官能團耐受性，可以在克級規模上進行，并且是合成對映體富集哌啶的有價值的前體。通過對丙克拉莫與尼拉帕尼的形式合成，進一步證明了反應的實用性。此外，四氫吡啶產物含有有用的官能團，這使得它們可作為復雜合成靶標的前體，如高度官能團化的三取代哌啶衍生物4。
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