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2型糖尿病（T2DM）患者用藥依從性差已經(jīng)成為血糖控制不理想的主要原因之一。一周一次長效降糖藥物可以顯著改善T2DM患者的便利性、依從性和生活質量，因此越來越受到市場和臨床患者的青睞。目前，多肽類一周一次長效降糖藥物索馬魯肽、替爾泊肽以其長效穩(wěn)定的血糖控制效果以及減重、降低心血管風險等功效，已成為全球最暢銷的糖尿病治療藥物。然而，相較于傳統(tǒng)的降糖藥物，GLP-1受體激動劑一周一次長效降糖藥價格普遍相對較高，主要原因是它們的序列通常包含30個以上的氨基酸，并與賴氨酸上的復雜側鏈相連，導致產(chǎn)品的合成困難，生產(chǎn)成本更高。因此，設計、合成并發(fā)現(xiàn)效果好、成本低、用的起的一周一次長效降糖藥物，對我國廣大的T2DM患者來說仍然是迫切需求。

針對上述問題，該團隊在前期工作的基礎上（ACS Med. Chem. Lett.2021, 12, 6, 1017–1023），采用長效化修飾策略設計合成了一系列靶向PTP1B的BimBH3模擬肽新分子實體結構。此類多肽分子結構簡單，肽序僅含12個氨基酸，長效化修飾側鏈通過酰胺鍵連接，合成成本顯著低于索馬魯肽和替爾泊肽。通過生物學研究，研究人員篩選出5個具有優(yōu)異PPT1B抑制活性、靶點選擇性和代謝穩(wěn)定性的化合物進行長效抗糖尿病潛力評價。體內(nèi)抗T2DM研究結果表明，19和27號化合物在一天一次、兩天一次、三天一次和一周一次的治療周期（2周）中（劑量:1.0μmol/kg，皮下注射），均表現(xiàn)較好的血糖控制效果。最后，研究人員在db/db糖尿病模型小鼠中對19、26、27、31和33號化合物進行了為期4周的一周一次長效抗糖尿病效果評估，確證了它們對T2DM的一周一次長效治療潛力，能夠達到與索馬魯肽（劑量:0.5μmol/kg，皮下注射）相當?shù)乃健４送猓芯咳藛T采用分子對接技術模擬和預測了上述化合物與靶標PTP1B蛋白的相互作用方式和關鍵的作用殘基，對其作用機制作了初步探討。以上研究為基于新靶點的新型一周一次長效降糖藥物開發(fā)提供了極具開發(fā)潛力的先導分子，也為Bcl-2家族促凋亡蛋白BH3模擬肽的新功能、作用機制以及合理的修飾改造提供了指導和建議。

該工作得到了國家自然科學基金（21907086）、山東省自然科學基金（ZR2019BH088）等項目的資金支持。項目的活性篩選和評價工作得到了中國海洋大學醫(yī)藥學院、青島海洋生物醫(yī)藥研究院的大力支持。

該工作以研究論文的形式在線發(fā)表于Journal of Medicinal Chemistry (論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c02003.)，我校均為第一作者及第一通訊單位。Journal of Medicinal Chemistry是美國化學會出版期刊，創(chuàng)刊于1963年，藥物化學專業(yè)領域最具影響力的期刊。主要發(fā)表關于藥物設計與發(fā)現(xiàn)、藥物改造與構效關系、藥物與靶點結構生物學等方面的最新研究進展。