欧美色盟,色婷婷AV一区二区三区之红樱桃,亚洲精品无码一区二区三区网雨,中国精品视频一区二区三区

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

三烷基胺是天然產物和藥物化合物中的重要結構單元。其N-甲基取代基的去除或取代是一種有用的轉化方式，常用于藥物合成和藥理學與藥物代謝研究。經典的叔胺N-去甲基化方法包括氯甲酸酯參與的von Braun反應（Scheme 1A）和Polonovski反應。但是其需要劇烈的反應條件以及使用毒性試劑，因此限制了反應的官能團兼容性以及具有較差的反應位點選擇性。盡管其它方法如生物化學、光化學、電化學以及過渡金屬催化等同樣有所報道，但是其通常局限于特定結構底物，因此缺乏廣泛的適用性。在過去的十年中，光氧化還原和鎳催化相結合使基于新反應途徑的斷鍵方法成為可能。2021年，Tomislav Rovis課題組發展了光/鎳共催化策略，在溫和條件下實現了三烷基胺的選擇性的C(sp2)?C(sp3) N-Me芳基化反應（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 16364）。為了進一步拓展三烷基胺骨架的后期衍生化的范圍，最近，Tomislav Rovis課題組基于Doyle（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 5800）和Hadt（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 6516）等人最近對光誘導Ni-Ar鍵均裂過程的機理探索，發展了新的光誘導、鎳催化的選擇性N-去甲基化方法。其使用芳基或烯基溴作為C(sp2)自由基源（氫原子轉移試劑），在溫和條件下通過氮α-位攫氫和氧化實現了三烷基胺的N-去甲基化過程（Scheme 1B）。與經典的von Braun反應相比，此HAT方法可以與其實現互補的位點選擇性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者選擇三烷基胺1和對溴苯腈Br1作為模板底物進行反應探索（Table 1）。通過一系列反條件篩選，作者發現當使用1 (1 equiv), Br1 (1.1 equiv), NiCl2(H2O)6 (5 mol %), 有機光催化劑5CzBN (1 mol %)，NaOPiv (1.0 equiv)作堿，H2O (36 μL, 10 equiv)，在CH3CN (0.1 M)中，藍光(427 nm)照射下反應12小時，可以以66%的產率得到去甲基化產物2（Table 1, entry 1）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最優反應條件后，作者首先探索了芐胺底物的選擇性去甲基化過程的適用范圍（Table 2）。傳統的N-脫甲基反應通常不能兼容芐胺，其僅能得到脫芐基產物（Table 2A）。而使用此策略可以實現N,N-二甲基芐胺4的選擇性脫甲基化，得到4a為主要產物。而當使用大位阻的芳基溴試劑Br3時，以Ni(cod)2為催化劑，可以以51%的產率，＞20:1的選擇性實現4a的合成。此外，不同取代的芐胺底物均可順利實現轉化，以中等至良好的產率，＞20:1的選擇性實現去甲基化產物5-13的合成（Table 2B）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者對此轉化的機理進行了研究（Scheme 2）。在不存在光催化的條件下，直接使用390 nm UV光照射時仍可以46%的產率得到去甲基化產物。由此表明α-氨基自由基的氧化/去質子化過程并不是主導的。隨后，當作者使用NaO2CAd作堿時并未觀察到金剛烷生成，由此排除了通過Ni-羧基鍵均裂生成羧基自由基的可能性（Scheme 2B）。此外，作者在鎳催化390 nm光照下，使用N-甲基吡咯可以捕獲到芳基自由基，且控制實驗表明光照是芳基自由基生成的必要條件（Scheme 2C）。當體系中不存在堿時，作者觀察到脫芐基底物5b為主要產物，可能是由于產生的溴自由基攫取了較弱芐基的C-H鍵所造成的（Scheme 2D）?；谏鲜鰧嶒?，作者在Scheme 2A中提出了此轉化可能的催化循環。接下來，作者探索了光催化劑在體系中的作用。與不使用光催化劑相比，在427 nm光照下使用5CzBN（(*Ered = 1.31 V vs SCE; ET = 65.3 kcal/mol）、Ir(ppy)3（*Ered = 0.31 V vs SCE; ET = 55.2 kcal/mol）以及Ir(dFppy)3（*Ered = 0.77 V vs SCE; ET = 63.5 kcal/mol）等光催化劑均有效提高了產率。這為此轉化是通過能量轉移(EnT)途徑而非單電子轉移(SET)途徑提供了額外的證據（Scheme 2E）。此外，作者通過控制實驗表明，體系中外加的氯源（TBACl, 10 mol %）可以有效提高反應的選擇性（Scheme 2F）?？赡苁怯捎诋斒褂肗iCl2(H2O)6作為催化劑時，體積更小且更具親電性的氯自由基可以發生競爭的芐位攫氫過程，從而降低了反應的選擇性（Scheme 2G）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，為了進一步證明此轉化的應用性，作者對一系列含有三烷基胺骨架的藥物和天然產物復雜分子的兼容性進行了考察（Table 3）。實驗結果表明，此轉化對羥基（22）、酯基（18-20）、酮（23）等官能團都能兼容，以40-61%的產率得到相應的N-去甲基化且Boc保護的產物15-30。值得注意的是，此體系對一系列復雜生物活性分子，如Diltiazem、Tropinone、Dextromethorphan、Clomipramine、Trimipramine、Verapamil等均具有良好的兼容性（21-30，40-64%）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結

美國哥倫比亞大學（Columbia University）Tomislav Rovis課題組報道了新的光誘導、鎳催化的選擇性N-去甲基化方法。其使用芳基或烯基溴作為氫原子轉移試劑，在溫和條件下通過氮α-位攫氫和氧化實現了三烷基胺的N-去甲基化過程。該方法具有廣泛的官能團相容性，且可以適用于復雜分子的后期衍生化。機理研究表明，通過光誘導Ni?C(sp2)鍵的均裂產生的C(sp2)自由基，而非鹵自由基參與了三烷基胺的氫原子攫取過程。通過對C(sp2)?Br的空間位阻控制，此氫原子轉移（HAT）策略可以在芐基取代胺存在的情況下高位點選擇性的實現去甲基化過程，這與經典的von Braun反應方法的選擇性是互補的。

文獻詳情：

Xiao Zhang, Yangyang Shen, Tomislav Rovis*, Photoinduced Nickel-Catalyzed Selective N-Demethylation of Trialkylamines Using C(sp2)–Bromides as HAT Reagents. J. Am. Chem. Soc. 2023, https://doi.org/10.1021/jacs.2c12767