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鈣離子（Ca2+）信號對于幾乎所有的生命過程都至關重要。Ca2+信號作為神經活動的指標，在神經導向生長、突觸可塑性和學習記憶等過程中發揮著必不可少的重要作用。鈣調蛋白（Calmodulin, CaM）是一種廣泛表達于真核細胞的Ca2+傳感器，可以調節300多種靶蛋白的功能和活性，在Ca2+信號轉導過程中處于樞紐地位。在中樞神經系統，突觸后膜上的NMDA受體被激活后，引起突觸后致密部的局部Ca2+濃度升高，Ca2+ 和CaM結合并使之活化，CaM結合并激活Ca2+/CaM依賴的蛋白激酶IIa（CaMKIIa）。NMDA受體激活的Ca2+-CaM-CaMKIIa 信號通路在突觸可塑性（如海馬腦區的長時程增強）和學習記憶中起重要作用。

華東師范大學生命科學學院腦功能基因組學教育部重點實驗室殷東敏課題組關注蛋白質乙酰化修飾在突觸可塑性和學習記憶中的作用。以前這方面的研究主要集中在細胞核內組蛋白的乙酰化修飾。通過分析蛋白質乙酰化修飾的公共數據庫和蛋白質譜結果，研究者發現CaM的乙酰化在中樞神經系統非常富集。研究者首先制備了針對乙酰化CaM的抗體，發現神經活動可以快速（1分鐘內）增加CaM乙酰化的水平，這一過程依賴NMDA受體。接著，研究者利用乙酰化蛋白標準品滴定的方法，計算出了海馬組織裂解液中乙酰化CaM占總CaM蛋白的百分比，高達6% - 7%，這一比例接近組蛋白乙酰化的水平。研究者利用遺傳密碼拓展（genetic code expansion）技術合成并純化了定點乙酰化的CaM蛋白，并發現在生理性濃度Ca2+存在的條件下，乙酰化CaM比野生型CaM更能激活蛋白激酶CaMKIIa。分子動力學計算發現，乙酰化CaM比野生型CaM更容易結合蛋白激酶CaMKIIa，親和力更高。最后，研究者制備了乙酰化位點突變的Cam1基因敲入小鼠，并發現這種突變小鼠存在CaMKIIa活性下降，海馬長時程增強和場景恐懼記憶的損傷。這部分研究成果以“Acetylation of Calmodulin Regulates Synaptic Plasticity and Fear Learning”為標題，在線發表于美國生物化學與分子生物學會刊，自然指數收錄期刊《Journal of Biological Chemistry》。華東師范大學生命科學學院博士生張海龍（現為蘇州大學師資博士后）、趙冰（現為復旦大學博士后）、韓威為論文的共同第一作者，殷東敏研究員為論文的通訊作者。上海交通大學張健教授團隊提供了分子動力學計算方面的支持。

既然CaM的乙酰化在突觸可塑性和學習記憶中扮演著重要角色，那么CaM的乙酰化是如何被神經活動調控的呢？為了回答這一問題，首先要找到負責CaM乙酰化的賴氨酸乙酰轉移酶（lysine acetyltransferase, KAT）。研究者通過在HEK293細胞內過表達各種KAT, 發現類固醇受體共激活子3（Steroid Receptor Coactivator 3, SRC3）具有最強的乙酰化CaM的能力。研究者接著通過體外乙酰化實驗證明了SRC3可以直接乙酰化CaM蛋白，并發現這一過程是Ca2+濃度依賴的。在體實驗表明，急性抑制或成年期敲除海馬腦區的SRC3，可以削弱神經活動引起的Ca2+-CaM-CaMKIIa 信號通路的激活，并導致海馬長時程增強和場景恐懼記憶的損傷。進一步實驗表明，急性抑制SRC3對長時程增強和恐懼記憶的損傷可以被模擬乙酰化的CaM蛋白所挽救。上述結果揭示了神經活動通過NMDA受體和Ca2+, 引起SRC3對CaM乙酰化，在突觸可塑性和學習記憶中發揮重要作用（圖1）。

圖1 SRC3乙酰化鈣調蛋白CaM調節突觸可塑性和學習記憶。神經活動激活NMDA受體，Ca2+內流引起SRC3乙酰化CaM，Ac-CaM更強地激活CaMKIIα，從而調控海馬長時程增強和場景恐懼記憶。

第二部分研究成果以“SRC3 Acetylates Calmodulin in the Mouse Brain to Regulate Synaptic Plasticity and Fear Learning”為標題，在線發表于美國生物化學與分子生物學會刊，自然指數收錄期刊《Journal of Biological Chemistry》。華東師范大學生命科學學院博士生張海龍（現為蘇州大學師資博士后）、韓威、碩士生杜銀權為論文的共同第一作者，殷東敏研究員為論文的通訊作者（圖2）。這兩篇論文首次揭示了鈣調蛋白（CaM）乙酰化的功能及調控機制，可能對鈣離子（Ca2+）信號轉導的研究帶來新的視角。鑒于以上工作的重要性，這兩篇論文被JBC的主編選為“重點推薦”論文（Editors’ Picks），JBC雜志將在線配發專門的評論文章，上述研究成果也將在美國生物化學和分子生物學會的官方網站以新聞形式發布（Press Release）。

圖2 殷東敏研究員（中）及主要作者張海龍博士（現在蘇州大學工作）、博士生韓威（右）、碩士生杜銀權（左）。

殷東敏課題組長期從事突觸可塑性和精神分裂癥的機制研究。該工作得到了國家自然科學基金委、上海市東方學者和科技啟明星計劃、中科院神經科學國家重點實驗室及上海市重性精神病重點實驗室開放課題的資助。

論文鏈接:

https://www.jbc.org/article/S0021-9258(21)00836-X/fulltext（第一篇），

https://www.jbc.org/article/S0021-9258(21)00846-2/fulltext（第二篇）。

參考資料：http://life.ecnu.edu.cn/ac/9c/c18135a371868/page.htm