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α,β-不飽和羰基化合物的不對稱Vinylogous Mannich反應（簡稱“AVMRs”）可以高效地合成光學純的氨基化衍生物。然而，由于該類底物的γ位酸性較弱，去質子化較為困難，導致AVMRs研究主要使用“間接法”（圖A），即不飽和羰基化合物在強堿性條件下與硅試劑反應（如TMSCl或TMSOTf），先生成共軛烯醇硅醚，再與亞胺反應。然而，該方法需要制備和分離共軛烯醇硅醚，原子利用率較低，而且制備共軛烯醇硅醚的反應通常會生成不可分離的E、Z混合物，為Mannich反應選擇性帶來挑戰。與之相比，不飽和羰基化合物在堿作用下去質子化，原位生成共軛烯醇，并直接與亞胺反應，即“直接法”AVMRs，具有原子經濟高、操作簡便等優點。然而，迄今為止，“直接法”AVMRs研究的底物大多局限在環狀化合物（圖B），如α,β-不飽和γ-丁烯內酯、γ-丁內酰胺和環狀的α,α-二氰基烯烴等。因為這類環狀底物的γ位質子酸性較強，而且其剛性環狀骨架對于控制區域（在α或γ碳上反應）和立體選擇性至關重要。相較之下，發展非環狀α,β-不飽和羰基化合物的“直接法”AVMRs極具挑戰。中科院上海有機化學研究所的殷亮教授使用含輔助基團的非環狀不飽和酰胺底物和金屬路易斯酸催化劑，實現了高選擇性“直接法”AVMRs（JACS 2017, 139, 2196; JACS 2018, 140, 15170），是該研究方向的重要進展。

南開大學王曉晨課題組一直專注于有機硼催化研究，其發展的手性并環和螺環雙硼催化劑已成功應用于一系列不對稱還原反應。近期，他們使用手性并環雙硼催化劑，以極高的區域選擇性、非對映和對映選擇性實現了非環狀α,β-不飽和酮的“直接法”AVMRs，高效合成光學活性的δ-氨基-α,β-不飽和羰基衍生物。在反應過程中，硼催化劑作為強路易斯酸與羰基配位，進而增強底物γ位酸性，在有機胺的協同作用下，去質子生成手性硼連接的共軛烯醇中間體和銨根正離子；隨后，共軛烯醇中間體進攻亞胺生成目標產物。其中，亞胺被銨根正離子活化，手性硼催化劑控制區域和立體選擇性。

該反應不需要借助輔助基團，是首例以非環狀α,β-不飽和酮為底物的“直接法”AVMRs。更為重要的是，該工作證明了手性硼催化劑的獨特優勢，其強路易斯酸性可以有效活化單齒、弱配位的酮類底物，其大位阻為遠程手性控制提供了可能。該工作為后續手性硼不對稱催化研究提供了重要參考。

相關研究論文發表于J. Am. Chem. Soc.，博士生田俊杰和劉寧為論文共同第一作者。相關研究得到了國家自然科學基金和天津市自然科學基金的資助。

文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.1c00006

參考資料

[1] 王曉晨課題組JACS：硼催化非環狀α,β-不飽和酮的直接不對稱Vinylogous Mannich反應,https://chem.nankai.edu.cn/info/1108/14432.htm