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2017年10月23日，國家食品藥品監督管理總局（下稱CFDA）公布了《中華人民共和國藥品管理法修正案（草案征求意見稿）》，第一點修正，便是在總則之后增加了第五條規定：“國家實行藥品上市許可持有人制度，藥品上市許可持有人對藥品安全、有效和質量可控承擔法律責任。”

這意味著，從2015年11月便開始在全國十省市試點的藥品上市許可持有人制度（Marketing Authorization Holder, MAH），終于明確釋放出了即將全國推行的信號。

相較于此前藥品上市許可與生產許可捆綁的模式而言，MAH制度的出臺使得上市許可與生產許可分離，無疑被賦予了更多的期望：鼓勵藥物研發創新、保障藥品供應、遏制低水平重復建設、促進生物醫藥產業發展。藥品研發機構、科研人員以及藥品生產企業的研發熱情被進一步調動，而諸多CMO/CDMO企業則看到了作為受托方所面臨的巨大商業機會。

而更關鍵的地方在于，這是一場觸及藥品權利持有本質的變革，MAH制度的出臺將使得藥品核心權益所屬在法律層面得以進一步明確，緊隨其后而來的，則是未來中國醫藥生態環境下研發、生產、銷售等各領域企業生產關系與市場結構的巨大變化。

從目前來看，藥品上市許可持有人制度的全國推行已是一個必然事件，其對于整個醫藥行業的促進作用也毫無疑問。但必須要認識到的是，這絕對不是一個終點，法律法規的完善、配套措施的跟進、各方職責的分辨，以及MAH制度所涉及的監管有效性、藥品安全、風險分擔等社會問題，都尚需要進一步厘清。無論是對于委托企業還是受托企業來說，需要補的課都還有太多。

1 打破“賣青苗”的窘境

打破傳統利益藩籬，鼓勵新藥研發創新。就當下中國醫藥產業的生態環境而言，這應該是MAH制度出臺最根本的原因。

一方面，傳統制藥企業各自為戰，產能的冗余、品質的落后、品種的重復，成為制約中國制藥企業往前發展的重要因素；另一方面，創新藥企研發成果轉換困難，動力不足，創新水平不高，中國想要在制藥領域快速趕超，就必須解決這些問題。

而MAH制度最早正式在官方文件中的出現，還要追溯到2015年8月備受行業關注的國發44號文《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》。44號文明確提出，要開展藥品上市許可持有人制度試點，并對此進行了進一步細化解讀：允許藥品研發機構和科研人員申請注冊新藥，在轉讓給企業生產時，只進行生產企業現場工藝核查和產品檢驗，不再重復進行藥品技術審評。

這一點，正是將藥品上市許可與生產許可捆綁模式解綁的重要政策基礎，亦是解決提高創新水平、促進激進型并解決產能冗余的基礎。

在此之前，我國對于國產藥品僅允許藥品生產企業在取得藥品批準文號，并經過藥品生產質量管理規范（GMP）認證之后，方可進行生產。這就使得在實踐中，藥品研發機構和科研人員無法取得藥品批準文號，新藥研發機構獲得新藥證書后，只能將相關藥品技術以一定價格轉讓給藥品生產企業，業內俗稱“賣青苗”。

而對于藥品研發機構以及科研人員來說，“賣青苗”無疑是一件極不劃算的事情：成果轉化率低，回報率小。相對于在前期研發投入的大量技術成本，幾百萬元的技術轉讓價格顯得頗為低廉，更遑論“賣青苗”所造成的技術成果流失等損失。

“不利于鼓勵創新，不利于保障藥品供應，不利于抑制低水平重復建設。”在CFDA發布的《藥品上市許可持有人制度試點方案》政策解讀中，CFDA連用三個“不利于”，一針見血地道出過去藥品注冊與生產許可捆綁模式的弊端所在。藥品上市許可持有人制度的出現，便是CFDA提出的這種弊端的解決之道。

2015年11月4日，第十二屆全國人民代表大會常務委員會第十七次會議審議通過《關于授權國務院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點和有關問題的決定》，正式授權國務院在北京、上海、河北、天津等十省市開展MAH制度試點，為期三年，允許藥品研發機構和科研人員取得藥品批準文號，對藥品質量承擔相應責任。同時，為MAH制度的試行奠定了法律基礎。

而自MAH制度試行以來，其取得的成績也顯而易見。在2017年6月份于上海召開的“藥品上市許可持有人制度高峰論壇”中，CFDA藥品化妝品注冊管理司副司長楊勝透露了一組數據：截至2017年5月31日，根據試點方案申報受理的注冊申請共有381例。

值得注意的是，在這381例注冊申請中，除了常規的以生產企業為主體的申請仍占多數之外，也已經出現了大量以研發機構為主體的申報案例，共計有142例，占比為37%。除此之外，還出現了一例以科研人員為主體的申報案例，這在之前是絕無僅有的。

與此同時，各試點城市也紛紛加快當地MAH制度的推廣進程，一些成果也已經開始顯現出來。從發布細則的速度來看，毫無疑問是上海最快，“我們不光發布了實施方案，還同時出臺了辦事指南、相關政策解讀，時間我記得特別清楚，2017年8月3日，我們整理出文件后領導一批我們就馬上發布出來了”。上海市食藥監局副局長陳堯水此前在“藥品上市許可持有人制度高峰論壇”如此表示。

而山東則在行動上占據了先機。2016年12月23日，山東省齊魯制藥研發的抗腫瘤藥吉非替尼及片劑經總局批準取得持有人文號，成為國內首個藥品上市許可持有人制度試點品種。而隨后，2017年3月27日，浙江醫藥新昌制藥廠的蘋果酸奈諾沙星原料藥及膠囊劑經CFDA批準，成為了全國首個創新藥MAH試點品種。同樣是浙江省，浙江康德藥業申報的丹龍口服液則成為了國內首個中藥新藥上市許可持有人品種。

2 四方皆贏

理論上來說，這是一場四方皆贏的制度嘗試。

首先受益的，自然是此前并不具備藥品生產資格的研發企業與科研人員。MAH制度之下，研發企業與科研人員可以作為上市許可持有人持有藥品批準文號，再分別委托藥品生產企業與藥品經營企業進行生產和銷售，從而直接獲得收益，其新藥研發行為的積極性自然也大幅提高。

除此之外，新建生產線所需要的大量費用得以節省下來，則是一眾以研發能力為核心的創新藥企最看重的因素之一。華領醫藥此前在進行2型糖尿病用藥GKA葡萄糖激酶激活劑HMS5552的二期臨床試驗時，是否要自建生產基地便是最為困擾華領醫藥CEO陳力的問題，“在沒有完成二期臨床之前，要投2個億去建生產廠是不太可能的，但如果做完二期之后再啟動建廠，那肯定要耽誤兩三年時間。”華領醫藥并非個例，幾乎所有研發型企業都會遇到類似問題，而MAH制度的出現則是柳暗花明又一村：既然有那么多CMO企業可供選擇，何必選擇自己建廠這一耗時耗力的笨辦法呢？

其次則是藥品生產企業。盡管看上去與MAH制度關系不大，但實際上，“即便是在生產企業中，也有10%左右是委托生產。”楊勝如此表示。而這與當下諸多醫藥企業不斷戰略轉型有關，例如一些傳統的化藥生產企業計劃向大分子藥、單抗藥進軍，或是傳統的中藥企業開始做化學藥品，通過委托有生產能力的企業來生產，就無需再新建生產線，從而減免大量成本。

即便是出于未來生產轉移等因素考慮，MAH制度對于藥品生產企業來說同樣至關重要，齊魯制藥所申報的全國首個獲批MAH品種吉非替尼便是如此。“吉非替尼為公司持有，由自己生產，但是考慮到該產品未來市場需求有大的增長，可能需要擴產建設新廠區，需要到不同的地方建廠，擁有持有人文號的話，有利于生產轉移。”齊魯制藥藥品研發負責人在接受E藥經理人采訪時表示。

而從國家層面來說，藥品創新的動力被大幅提升，藥品質量將有顯著改善，產業集中度將進一步提高，各方面資源進一步得到優化配置，專業分工日益明顯，重復投資和建設在很大程度上得以避免。

但受益最為直接和明顯的，則還是市場上的CMO/CDMO企業，即醫藥合同定制研發生產。

“MAH制度試點推出之前，我們多數的業務與訂單都來自海外，MAH制度的施行對我們發展國內業務起到了巨大的推動作用。”CDMO企業凱萊英醫藥集團首席運營官楊蕊在接受E藥經理人采訪時表示。

這絕對是一塊不容小覷的市場。從全球市場來看，醫藥定制研發生產外包已經是處于持續快速發展階段的行業，據IMS預測，到2018年全球醫藥市場總容量將達到1.3萬億美元。而根據Informa預測，到2017年，中國和印度的CMO市場份額占比也將持續擴大，其中中國的市場份額占比將提升到7.91%，換言之這是一個近千億美元的巨大市場。MAH制度的施行，使得更多的CMO/CDMO企業一頭扎進這一市場之中，競爭博弈。

MAH制度實施到最終，帶來的終將會是中國醫藥生態結構的變化。可以預見的是，對于研發型公司，真正有實力的，憑借MAH所帶來的委托生產、委托銷售等利好，自然會發展壯大，但一部分靠賣批件為生的研發企業，卻將會逐漸失去市場；大型生產企業，要么尋求國內代工廠合作，減少建廠成本，要么便成為國外跨國公司的OEM，從而使生產管理與國際接軌；而至于CMO/CDMO公司，同樣恒者恒強，GMP、研發、管理都能做得好的，將迎來巨大的市場，而管理水平落后的，即便有政策利好刺激，也會毫無疑問地死掉。

3 無限挑戰

值得注意的是，盡管按照官方口徑，MAH制度試點工作開展以來，各試點省市已陸續出臺實施方案并取得階段性成效，但從CFDA的角度來看，“總體工作進度與實際要求還有差距。”為此，2017年8月21日，CFDA再次發文《總局關于推進藥品上市許可持有人制度試點工作有關事項的通知》，要求進一步對MAH制度施行的各類問題進行探索。

這并非一個讓人意外的情況。事實是，在MAH制度尚未全面推開的當下，持有人的權利義務和法律責任、委托生產中的質量管理體系和生產銷售全鏈條的責任體系、跨區域藥品監管機構監管銜接、職責劃分以及責任落地等等，都是考驗MAH制度中各利益相關方的種種難題。

“首先是國內研發機構的質量管理水平和能力有待提升，其次，目前我國上市后藥物警戒管理水平仍處于初級階段，國家對于這類上市許可持有人的監管將會是很大挑戰。”同樣以受委托進行工藝研發、臨床生產和商業化生產為主業的合全藥業副總裁郝玫在接受E藥經理人采訪時表示。

更為通俗的理解是，被要求對藥品進行全生命周期質量負責的藥品上市許可持有人，能否承擔好這個責任，研發的人能不能管好生產的人，目前存疑。

其實試點方案對上市許可持有人的責任界定得很清楚。就持有人而言，確保注冊上市藥品風險可控的關鍵措施是要求其具備藥品質量安全責任承擔能力，即提供“藥物臨床試驗風險責任承諾書”以及“藥品質量安全責任承諾書”等相關文件，以擔保協議或者保險合同的形式，確保其質量安全責任承擔能力。

然而，單憑一紙承諾是否就可以完成此任務？國內藥品生產質量管理技術專家吳軍曾走訪了大量生產企業，最后發現目前存在的一個最嚴峻的問題，是企業缺乏對技術的真正理解，還只停留在膚淺的法規政策理解層面。“有的研發企業并不真正了解生產環節，比如說同樣都是灌裝機，但受托企業的灌裝機究竟能不能灌你的產品，很多委托企業并不真的清楚。”

而除此之外，面臨最大發展機遇的同時，CMO/CDMO企業同樣也正面臨著巨大的技術挑戰。

“MAH制度更加關注創新，申請者提供的工藝路線不可能簡單復制，對受托企業的生產工藝要求較高。如果受托企業僅僅是簡單復制，不對工藝做深入研究，那么放大生產失敗的概率就會比較大。”楊蕊向E藥經理人表示，受托企業如果僅做加工廠是完全不夠的，還必須要進行一系列的技術研發、工藝優化等，以確保生產的順利進行。以凱萊英為例，2016年其僅用于研發方面的投入約為7000萬元，占其當年營業收入的6.39%。

“很多企業并沒有深入去想。要求看著是在放寬，但我認為是在變相提高。這里面有很多技術的問題，你想當個包工頭也不是那么容易的。”吳軍笑稱，“比如會涉及到生產工藝的調整，你如何去適應不同工廠的要求？比如涉及到供應鏈的管理，一旦輔料供應換斷貨了，如何解決更換輔料的問題？再比如如何控制成本問題，要知道企業做研發設計時是不計成本的，但受托企業必須考慮這些問題，要考慮市場的承受能力。”

在解決質量把控、工藝審核、程序厘清等問題過程中，有一個角色不容忽視：保險。

在2016年6月發布的《國務院辦公廳關于印發藥品上市許可持有人制度試點方案的通知》中，關于保險的要求明確被列入在藥品質量安全責任承擔能力相關文件之中，要求科研人員或藥品研發機構申請成為持有人的，必須承諾在藥品上市銷售前，向其所在地省級藥品監督管理部門提交與擔保人簽訂的擔保協議，或者與保險機構簽訂的保險合同。

一個樂觀的情況是，目前有個別地區率先推出配套保險措施，如上海采取“專項風險保險基金+保險”的風險救濟制度。由上海張江管委會出資5000萬元委托第三方對企業購買的保險進行運營管理，明確對注冊在張江高科技園區核心區內的持有人和受托生產企業提供先行風險理賠。此外還有保費補貼，如華領醫藥、再鼎醫藥、和記黃埔、海和生物等4家研發企業作為第一批試點企業產生保險總費用共計160余萬元，其中符合補貼條件的保險費用共計約140萬元，根據此前制定的《操作細則》，擬補貼總額約70萬元。

在楊蕊看來，這無疑是十分必要的。“一旦發生藥損事件，除了基本的社會保障、社會救濟制度的介入，更重要的是有資金賠付。持有人若為藥品生產企業，可借助企業資金來化解風險，而對于沒有雄厚資金支撐的中小企業、研究機構和科研人員來說，追責起來是沒有賠付能力的。”

在這一方面，曾轟動一時的“萬絡事件”是一起典型案例。美國默沙東所生產的羅非昔布（商品名：萬絡）此前因嚴重心血管系統不良反應而撤市并遭遇了大量集體訴訟，最終默沙東宣布愿意以48.5億美元建立2個以上的基金用于庭外和解萬絡訴訟案。沈陽藥科大學工商管理學院楊悅教授在剛剛結束不久的“藥品上市許可持有人制度風險管理”高峰論壇中以此舉例，“默沙東為何支付得起高額賠償？實力是一方面，但同時默沙東購買的商業性產品責任保險，僅2003年保額就高達6.3億美元。”

“實際上國外在這方面有很多可以借鑒的經驗。但就國內而言，對于MAH流程中，哪個階段適合什么樣的保險險種，還需要細致劃分，更需要想要投入藥品行業的保險公司設計探索。”楊蕊補充道。據了解，目前安達保險、太平洋保險、平安保險等都已陸續推出了相應的責任險。

參考資料

[1]微信公眾號E藥經理人（ID：eyjlr2013），MAH：生態變革