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      真菌感染對人類和其他生物的生存和健康影響深遠(yuǎn)。據(jù)統(tǒng)計，目前全球每年死于真菌感染的人數(shù)超過160 萬人，而導(dǎo)致物種滅絕事件有高達(dá)70%可追溯至真菌感染。此外，全球每年因真菌感染導(dǎo)致的作物減產(chǎn)超過1.25 億噸，相當(dāng)于全球12%人口的口糧。因此，如何有效防治病原真菌感染成為醫(yī)學(xué)、生態(tài)、農(nóng)業(yè)和經(jīng)濟(jì)領(lǐng)域的重大公共問題。

真菌細(xì)胞中可作為藥物靶點的基因和蛋白與大多數(shù)植物和哺乳動物的同源性很高，且現(xiàn)有的抗真菌藥物均面臨著耐藥性問題，因此研發(fā)抗真菌藥物成為藥物研究中一個難點和熱點。Fenpicoxamid是陶氏益農(nóng)最新研發(fā)的一種新型半合成吡啶酰胺類農(nóng)用殺菌劑，其被真菌吸收后可在體內(nèi)重新轉(zhuǎn)化為UK-2A。UK-2A可以特異性抑制電子傳遞鏈Q(jìng)1泛醌，阻斷線粒體呼吸作用進(jìn)而實現(xiàn)毒殺作用，且無交叉耐藥性。因此，基于UK-2A分子骨架進(jìn)行更深層次的藥物開發(fā)具有很好的前景。但由于UK-2A結(jié)構(gòu)復(fù)雜，通過化學(xué)方法對其進(jìn)行改造和修飾面臨著很大的困難。

鑒于UK-2A的重要價值以及化學(xué)修飾的難點，瞿旭東課題組設(shè)計了一條高效的生物合成策略，實現(xiàn)對UK-2A藥效官能團(tuán)C3-吡啶甲酸結(jié)構(gòu)的定向改造。首先通過體外酶學(xué)活性測試解析了UK-2A藥效團(tuán)C3-吡啶甲酸的形成機(jī)制；其次對該結(jié)構(gòu)單元活化起到關(guān)鍵作用的UkaF蛋白進(jìn)行了詳細(xì)的分析，闡明了其具有極高的底物容忍性，能夠識別天然底物3’-羥基吡啶甲酸以外的13種水楊酸類前體；在此基礎(chǔ)上，再通過體外全合成的方法將13種底物悉數(shù)引入UK-2A分子骨架中，首次實現(xiàn)了UK-2A的C3官能團(tuán)的定向改造，并合成出了14種新型衍生物。這部分工作是UK-2A生物研究的一大步飛躍，為后續(xù)進(jìn)一步開發(fā)出新一代抗真菌藥物奠定了堅實的基礎(chǔ)。

瞿旭東課題組致力于利用生物合成技術(shù)發(fā)展惰性分子骨架的高效合成方法。目前該團(tuán)隊正在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步結(jié)合活性篩選等研究開發(fā)新型抗真菌藥物。

原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acssynbio.9b00387