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 圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

催化不對稱去芳構化反應是把簡單的平面芳香性分子轉變成結構復雜的手性環狀骨架的一種重要方法。作者之前已經實現了Pd催化的[3+2]環化使硝基芳烴如硝基苯并呋喃、硝基苯并噻吩和硝基吲哚去芳構化。在過渡金屬催化下，氨茴內酐既可以作為親電胺化試劑(圖1a)，也可以通過環化形成其他芳環(圖1b)。僅有兩篇氨茴內酐在過渡金屬催化下的[4+3]環化去芳構化反應，但是它們也僅限于外消旋反應模式(圖1c)。因此，在Pd催化劑作用下，以氨茴內酐為親電試劑的新的反應模式將是非常理想的(圖1d)。然而，該模式面臨兩個主要挑戰：（1）在Pd催化劑作用下，氨茴內酐中的N-O鍵很容易斷裂，產生了化學選擇性問題；（2）氨茴內酐活性較差，需要進行活化。作者最近發現三乙基硼烷是一種很好的氨茴內酐活化劑，在Pd-催化下可以實現氨茴內酐和VCPs的[4+3]環化去芳構化反應。

圖1：氨茴內酐的去芳構化反應（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者采用氨茴內酐1a和VCP衍生物2a作為標準底物。發現不加活化劑時反應不能進行，而在添加50 mol%的Et₃B時能以71%的產率，>20：1 dr和65%的ee得到去芳構化產物3aa。對于配體的研究發現PHOX配體L5具有最佳的對映選擇性(73% ee)，而使用非手性PHOX配體L8，以最高73%的產率和>20：1 dr得到3aa。（圖2）。

 圖2：條件優化（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

進一步優化發現，當反應溫度升高到50 ^oC時，反應具有優異的對映選擇性（98%ee）。而繼續增加反應溫度時，反應的產率和對映選擇性都有所降低。最終發現在5 mol%的[Pd(?³-C₃H₅)Cl]₂，15 mol%的L5，50 mol%的Et₃B，1.0當量的Cs₂CO₃，50 ^oC下t-BuOMe作為溶劑為最佳反應條件（圖3）。

 圖3：條件優化（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在確定最優反應條件后，作者首先選用非手性的PHOX配體L8研究了外消旋反應的底物范圍。帶有各種取代基，如鹵素、酯、三氟甲基、氰基、甚至硝基的氨茴內酐與2a反應都能以良好到優秀的產率（51%~89%）得到單一非對映異構體的產物。此外，給電子的甲基在該反應中也是相容的，以61%的產率得到3ga。含有手性酯的底物也以67%的產率生成3na，反應的立體選擇性不受手性取代基的影響。此外，空間位阻較大的異丙基、叔丁基和芐基的VCP底物2b-d也是相容的（圖4）。

圖4：底物拓展（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下來，作者又研究了不對稱[4+3]環化去芳構化反應的底物范圍(圖5)。各種取代的氨茴內酐都能很好的反應，以優異的非對映選擇性（16：1->20：1 dr）和良好至優異的對映選擇性（86-98% ee）得到去芳構化產物。但是與外消旋反應相比，產率普遍偏低，這可能是相對較高的溫度導致的。手性底物1n也能以極好的非對映選擇性(16：1 dr)進行反應?；衔?/span>3ca還由X-射線單晶衍射確定了其結構和立體化學。

 圖5：不對稱去芳構化反應底物拓展（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了進一步證明該方法的潛在合成應用，作者對產物3aa進行了一系列衍生化實驗。在Pd/C加氫反應條件下，產物3aa中的N-O鍵和末端烯烴均發生轉化。此外，在鋅、醋酸、乙酸酐條件下N-O鍵斷裂，氨基被原位保護。在鋅、醋酸條件下直接還原3aa得到不穩定的四氫-1-苯并氮雜?，其與乙烯基溴化鎂發生親核加成，生成1：1 dr的6（圖6）。

圖6：衍生性實驗（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者通過控制實驗進行了機理探究。在不添加2a時，觀察到1a的部分消耗。不添加Et₃B時反應不能進行，表明三乙基硼烷起到活化氨茴內酐的作用，并且在此反應過程中，1a基本沒有反應，2a則被完全消耗。表明，這兩種底物在該反應條件下是不穩定的，這可能是導致中等收率的原因。此外，在沒有Cs₂CO₃的情況下不發生反應，也沒有底物的消耗。Cs₂CO₃既可用于反應的脫水，也可用于中和反應中潛在的酸。¹H NMR結果表明，加入Et₃B后，氨茴內酐的化學位移降低，說明Et₃B與氨茴內酐有配位作用。此外，¹¹B NMR實驗還揭示了Et₃B與氨茴內酐混合時新物質的生成（圖7）。

 圖7：控制實驗（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于此，作者提出了一個合理的催化循環（圖8）。首先，鈀催化劑與VCP(2a)配位然后氧化加成生成中間體A，同時Et₃B與氨茴內酐1a配位生成可能的中間體B。接下來，催化劑控制的A與B的去芳構化加成生成中間體C。隨后發生分子內烯丙基環化得到目標產物3aa。最后，釋放硼烷和鈀催化劑以完成催化循環。

圖8：反應機理（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結：上海有機化學研究所的游書力課題組開發了鈀催化的氨茴內酐和乙烯基環丙烷的[4+3]環化去芳構化反應，以良好到優秀的產率和優異的立體選擇性得到了橋聯環狀產物。硼烷作為一個關鍵的活化劑，可能形成了硼烷-氨茴內酐復合物。

撰稿人：殘月