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取代苯胺是生命科學(xué)和功能材料中必不可少的一類化合物，高效的合成此類化合物一直以來都是化學(xué)家們的研究重點(diǎn)之一。歷史上合成取代苯胺的方法主要有：缺電子芳基鹵化物的S_NAr反應(yīng)（圖1a）、改進(jìn)的Ullmann縮合和Buchwald-Hartwig胺化（圖1b）以及Chan-Lam反應(yīng)等（圖1c）。然而，這些底物通常需要較高的成本。具有導(dǎo)向的C-H芳基化的發(fā)展為這一領(lǐng)域帶來了革新（圖1d）。但是，導(dǎo)向基的引入和脫除也需要額外的合成步驟。

圖1：苯胺的合成方法（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

近年來，脫羧交叉偶聯(lián)的發(fā)現(xiàn)使得苯甲酸能夠用作芳基源。這類底物成本低，具有廣泛的結(jié)構(gòu)多樣性和取代模式。然而，之前報(bào)道的脫羧偶聯(lián)只能夠形成區(qū)域特異性C-C鍵和在氧化條件下的C(sp²)-雜原子鍵（圖1e）。并且，近十年來，所有使用簡(jiǎn)單的胺合成苯胺的嘗試都因?yàn)閴A性胺在氧化脫羧偶聯(lián)條件下產(chǎn)生的許多潛在副反應(yīng)所阻礙。

在本文中作者使用Pd/Cu雙金屬體系解決了這一難題。作者認(rèn)為Pd催化劑會(huì)介導(dǎo)所需的交叉偶聯(lián)循環(huán)，其涉及堿輔助的氨基質(zhì)子轉(zhuǎn)移和通過原位產(chǎn)生的芳基銅對(duì)Pd中心的芳基化。Pd的（再）氧化和還原消除，可以在任何順序進(jìn)行，取決于在還原消除芳胺產(chǎn)物之前或之后Pd的（再）氧化是否發(fā)生，將分別產(chǎn)生Pd^II/Pd^IV或Pd⁰/Pd^II循環(huán)（圖2）。

圖2：苯甲酸脫羧氨化機(jī)理（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者以2-硝基苯甲酸鉀（1a）和嗎啉（2a）作為模板底物，系統(tǒng)地篩選了金屬前體、氧化劑、添加劑以及溶劑。最后發(fā)現(xiàn)反應(yīng)的最佳條件為：10 mol％的Pd(NH₃)₄(HCO₃)₂和CuI，以及1當(dāng)量的1,10菲咯啉在3/2的苯甲醚/ DMAc混合溶劑中145 ^oC下反應(yīng)16小時(shí)。N-甲基嗎啉-N-氧化物（NMO）是最有效的氧化劑（81％的3aa），但在空氣下無需添加額外的氧化劑也能以76%的產(chǎn)率獲得產(chǎn)物3aa。對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)，不添加Pd，Cu或配體反應(yīng)則不能進(jìn)行。

 圖3：底物拓展（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者對(duì)底物的適用范圍進(jìn)行了考察。反應(yīng)在空氣作為氧化劑的條件下（圖3，method A），可廣泛應(yīng)用于2-硝基苯甲酸鉀與各種環(huán)狀仲胺的偶聯(lián)，其中哌啶環(huán)上可以含有腈基、酯基或二氧戊環(huán)（3aa-kf）。挑戰(zhàn)性更大的非環(huán)狀脂肪胺在使用NMO作為氧化劑的條件下（圖3，method B），也可以很好的進(jìn)行偶聯(lián)（3ag-fo）。對(duì)于α-位是叔碳中心的伯胺，例如環(huán)己胺（2l）和2-庚胺（2m），以及大位阻的環(huán)狀仲胺N-甲基己胺（2n）和二正丁胺（2o）都適用于該方法。溫和的氧化劑NMO的使用可以有效地抑制氧化二聚化（圖3，method C）。因此，在該方法下，大量的富電子和缺電子芳基胺，都能以高產(chǎn)率和獨(dú)特選擇性獲得二芳基胺產(chǎn)物（3ap-nq）。在苯胺的芳基化反應(yīng)中，胺的量可降至1.2當(dāng)量，1,10-菲咯啉的量可降至50 mol％（圖3，method D）。此外，反應(yīng)溫度可以降低至120 ℃（圖3，method E），這是目前報(bào)道脫羧C（sp²）-雜原子鍵形成的最低溫度之一。

反應(yīng)對(duì)苯甲酸底物也具有很好的適用性，無論是鄰位、間位和對(duì)位具有給電子或吸電子基的各種2-硝基苯甲酸鹽都能很好的反應(yīng)。即使選用空氣作為氧化劑，也可以容忍鹵素和酯等常見的官能團(tuán)（圖3，method A）。缺電子的2,4-二硝基苯甲酸（1h）僅能以36％的產(chǎn)率得到3ha以及原脫羧產(chǎn)物。

早期的脫羧偶聯(lián)合成聯(lián)芳烴的反應(yīng)主要限于鄰硝基苯甲酸酯底物。然而，在該方法中2-(甲基磺酰基)-苯甲酸鉀（4）也能成功偶聯(lián)，表明這不是一個(gè)固有的限制（圖3）。試圖使用2-氟、2-甲氧基和其它2位取代的苯甲酸鹽則產(chǎn)生原脫羧副產(chǎn)物，而未活化的苯甲酸鹽與敏感的胺底物在低溫下不脫羧。使用鄰-酰胺-取代的苯甲酸鹽不產(chǎn)生本位氨化產(chǎn)物。雖然這并不完全排除鄰位的螯合輔助作用，但這些結(jié)果表明反應(yīng)是由電子因素驅(qū)動(dòng)的。

為了說明該方法的實(shí)用性（圖4），作者從2-硝基-4-氯-苯甲酸鹽（1d）出發(fā)，與10 mmol 4-氰基哌啶（2d）發(fā)生脫羧偶聯(lián)，以78％的分離收率得到3dd，該反應(yīng)既不需要無水條件也不需要惰性氣體保護(hù)。芳基氯部分發(fā)生Sonogashira反應(yīng)得到炔（6）。然后將硝基還原成胺（7），接著通過一步Sandmeyer工藝得到三氟甲基化產(chǎn)物8。

 圖4：底物衍生化實(shí)驗(yàn)（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了進(jìn)一步探究反應(yīng)的機(jī)理，作者進(jìn)行了幾組對(duì)照試驗(yàn)。選用對(duì)甲氧基苯胺（2q）與菲咯啉-Pd二乙酸酯中間體（I）反應(yīng)，通過¹H NMR和ESI-MS確認(rèn)Pd酰胺中間體II的形成（圖5，4a）。苯甲酸鹽1a與N-氘代嗎啉2a的反應(yīng)中，觀察到形成3aa的動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)（KIE）僅為k_H/k_D = 1.2（圖5，4b）。這兩組實(shí)驗(yàn)表明，即使胺是反應(yīng)中最強(qiáng)的堿，胺配位和去質(zhì)子化都不會(huì)降低反應(yīng)速率。還通過ESI-MS證實(shí)，鄰菲咯啉-Pd苯基碘中間體III與對(duì)甲氧基苯胺2q反應(yīng)產(chǎn)生Pd酰胺中間體IV（圖5，4c），表明無論在任何一個(gè)步驟中胺結(jié)合和金屬轉(zhuǎn)移是可行的。值得注意的是，即使溫度升高至150 ℃反應(yīng)3小時(shí)，也未觀察到二芳基胺9q的生成（圖5，4d）。然而，在添加NMO后，通過GC和GC-MS檢測(cè)到9q，而添加Cu^II氧化劑不會(huì)生成9q。這些實(shí)驗(yàn)證實(shí)，需要氧化步驟以確保芳基胺從鈀催化劑中還原消除。還表明作為氧化劑的是NMO而不是銅。

 圖5：機(jī)理研究（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)：德國波鴻大學(xué)Lukas J. Goo?en課題組通過雙金屬Pd/Cu體系結(jié)合空氣或NMO作為氧化劑，可以使脫羧C（sp²）偶聯(lián)反應(yīng)底物延伸至未活化的脂肪和芳香胺底物。該方法的主要特點(diǎn)是其反應(yīng)條件溫和，成本低以及和其他Pd催化偶聯(lián)反應(yīng)的正交性特點(diǎn)。初步的機(jī)理研究表明，反應(yīng)通過菲咯啉Pd^IV絡(luò)合物還原消除，形成芳胺化合物。并且該方法有望通過使用特定的配體，擴(kuò)大苯甲酸底物的范圍。

撰稿人：殘丶月丿