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Herquline A和B（1和2, Figure 1）是由ōmura及其同事分別于1979年和1996年從土壤中青霉菌Herquei Fg-372產生的次生代謝產物分離得到的，二者均具有抑制血小板聚集的活性，其中，1還具有抑制流感病毒復制的活性。1的結構通過單晶X-射線分析確證，而2的結構是通過光譜數據推斷得到的，并且C(11)和C(11a)的立體化學未確定。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

過去幾十年，化學家們曾嘗試了多種Herqulines的全合成方法，但均未成功。2016年，唐奕課題組報道了關于Herquline的生物合成起源的廣泛研究，證明了一個包含NRPS以及P450、脫氫酶和甲基轉移酶的六基因簇產生了“Herquline B”，并經過廣泛的NMR分析，將結構確定為3（Figure 1）。隨后，一項研究解決了ōmura遺留的關于2的立體化學問題。此外，還有研究發現，3通過非酶過程(如pH 8.0緩沖液處理)可以轉變為Herquline A(1)。近日，美國貝勒大學John L. Wood課題組完成了2和3的全合成，并且發現由唐奕分離的“Herquline B”實際上是一個新的Herquline同源物（3，Herquline C），并且與ōmura分離的Herquline B是非對映體（2和3，Scheme 4）。

Herquline的逆合成分析（Scheme 1）：

根據其生物合成途徑，作者認為1衍生自3，而3可以通過哌嗪4去保護產生。通過對前人針對Herqulines的合成研究的回顧，作者決定在雙芳基偶聯之后引入哌嗪，并且認為5是可行的前體。中間體5則可以由6中酯、酰胺和芳基部分的還原衍生得到，而6可以由已知的前體7和8合成。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

中間體11的合成（Scheme 2）：

作者以已知的底物7和8為原料進行縮合、Miyaura-Suzuki偶聯后構建出大環中間體(+)-6。由于作者起初是針對Herquline A(1)的全合成，所以首先嘗試與胺通過共軛加成構建1中的6,5-稠合雙環結構，并在醋酸碘苯/甲醇條件下將(+)-6轉化為(+)-10。隨后，經L-selectride還原及SmI₂處理得到(+)-11。當作者嘗試用(+)-11繼續合成Herquline A(1)時，注意到了唐奕的發現，并將目標由合成1轉向3。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

中間體16的合成（Scheme 3）：

通過(+)-11合成3需要芳基、酰胺和酯的還原以及引入哌嗪和N-甲基化。首先，作者從Simpkins等人嘗試合成Herqulines的研究中注意到，在含有二酮哌嗪或哌嗪的雙芳基中間體上進行Birch還原很困難。因此，作者嘗試在閉合哌嗪環前進行芳基還原。為了保持(+)-11中酮的完整性，將其進行保護，然后利用Li/NH₃對芳環進行區域和立體選擇性還原，再經酯還原得到伯醇13。隨后，作者嘗試構建哌嗪環、N-甲基化和烯醇醚的水解。由于酰胺會對構象產生不利的影響，作者首先嘗試了還原過程，并利用DAST處理將13轉化為相應的噁唑啉(14, Scheme 3)，最后，經還原胺化得到(+)-15，再將伯羥基氯代得到16。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Herquline B和C的合成（Scheme 4）：

作者利用KH實現了16的關環得到環化產物(+)-4，再脫Boc和烯醇醚保護基得到(+)-3，其光譜數據與唐奕報道的相同。隨后，作者嘗試合成Herquline A(1)，并按照唐奕的步驟，用pH 8.0緩沖溶液處理(+)-3產生新的化合物。然而，該產物的¹H NMR譜顯示出兩個乙烯基質子，表明該反應未產生1，更可能是(+)-3的非對映體。因此，作者合成(+)-3的數據與唐奕報道的數據一致，但與ōmura報道的關于Herquline B的數據不一致。然而，將(+)-3用pH 8.0條件處理后得到的產物的數據與Herquline B數據一致，表明(+)-3是一種新的Herquline同源物（Herquline C），并可以異構得到(-)-2；通過進一步NMR分析，發現這些非對映體在C(11)和C(11a)位異構。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了解釋唐奕和ōmura為什么分離得到了不同的同源物，作者回顧了二人的分離過程，并注意到ōmura在分離之前添加氨水使發酵液達到pH 10，而唐奕的發酵液pH 6.0。因此，ōmura分離得到了(-)-2可能是由于分離過程中采用的高pH值促進了異構化的結果。

小結：John L. Wood課題組完成了(-)-herquline B (2)和(+)-herquline C (3)的全合成，并且發現由唐奕分離的“Herquline B”實際上是一個新的Herquline同源物（3，herquline C），并且與ōmura分離的Herquline B是非對映體。

撰稿人：爽爽的朝陽