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環(huán)氧化物的親核開環(huán)是通過單步反應(yīng)獲得有機(jī)分子雙官能團(tuán)的重要方法，主要親核試劑包括胺、硫醇、羥基、苯酚、羧酸、疊氮化物、氰化物、鹵素等；相比之下，由于三氟甲氧基(OCF₃)陰離子的弱親核性和不穩(wěn)定性，限制了其用作環(huán)氧化物開環(huán)反應(yīng)中的親核試劑。此外，使用高壓(4 MP)的有毒氟光氣作為三氟甲氧基陰離子(^-OCF₃)的來源增加了操作的風(fēng)險(xiǎn)和難度。因此，三氟甲氧基陰離子對環(huán)氧化物的親核開環(huán)極具挑戰(zhàn)性。

最近，湯平平課題組報(bào)道了TFMS作為三氟甲氧基化試劑的一系列應(yīng)用，其三氟甲氧基陰離子^-OCF₃可由AgF、CsF原位生成(Figure 1a)。作者猜測是否有可能通過TFMS的三氟甲氧基陰離子實(shí)現(xiàn)環(huán)氧化物的親核開環(huán)。其面臨主要問題包括：a）由于氟化物陰離子可能發(fā)生環(huán)氧化物的親核開環(huán)，所以氟化物鹽不適合激活TFMS以產(chǎn)生^-OCF₃；b）如何穩(wěn)定三氟甲氧基陰離子。對于以上問題，作者假設(shè)催化劑SalenCoX(Figure 1c)的軸向陰離子X可與TFMS反應(yīng)產(chǎn)生^-OCF₃，并對環(huán)氧化物(1)開環(huán)得到中間體A，其與從^-OCF₃原位產(chǎn)生的氟光氣反應(yīng)形成中間體B，然后經(jīng)后處理得到所需的鄰位三氟甲氧基氫化物(3)；從^-OCF₃分解的氟化物進(jìn)一步用于在反應(yīng)過程中用TFMS產(chǎn)生^-OCF₃(Figure 1b)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者以2,3-環(huán)氧-1,2,3,4-四氫化萘(1a)作為模型底物對反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化(Table 1)。首先，篩選了SalenCoX的不同軸向陰離子X。與其它Lewis酸相比，當(dāng)使用10% mol SalenCoOTs作為催化劑時(shí)，以17％產(chǎn)率得到產(chǎn)物3a；吸電子軸向陰離子X如PhCO₂^-, CF₃CO₂^-和DNP催化活性最佳，而DNP的催化產(chǎn)率最高(73％)。相反，親核性差的陰離子如BF₄^-和SbF₆^-抑制了產(chǎn)物的形成。軸向陰離子DNP的作用不僅易于與金屬中心解離以活化環(huán)氧化物，而且還可以與TFMS反應(yīng)生成^-OCF₃。Langlois及其同事報(bào)道n-Bu₄N⁺可穩(wěn)定^-OCF₃，因此當(dāng)使用10% mol n-Bu₄N⁺DNP^-得到最高產(chǎn)率(88%)，而進(jìn)一步增加銨鹽的量對反應(yīng)則具有負(fù)面影響。當(dāng)使用3.0 eq.的TFMS時(shí)，產(chǎn)率進(jìn)一步提高至97%。通過對照反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，無鈷催化劑時(shí)沒有產(chǎn)生三氟甲氧基化產(chǎn)物。在對反應(yīng)條件進(jìn)行廣泛優(yōu)化后，最終發(fā)現(xiàn)1a于室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)情況下，在乙腈中使用10% mol催化劑I，10% mol n-Bu₄N⁺DNP^-, 3 eq TFMS (2)進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，可以97％產(chǎn)率得到3a。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在優(yōu)化的條件下，作者研究了內(nèi)消旋-環(huán)氧化物與TFMS開環(huán)反應(yīng)的適用范圍(Table 2)。研究發(fā)現(xiàn)，五元、六元、七元環(huán)底物可以45％~95％的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為預(yù)期的鄰位三氟甲氧基氫化物，產(chǎn)率范圍為；非環(huán)狀底物1e和1f也可以高產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為所需產(chǎn)物（3e，3f）。此外，該轉(zhuǎn)化反應(yīng)可以耐受底物中一些官能團(tuán)（如酯，醚和酰胺等）。另外，通過氟化物進(jìn)行環(huán)氧化物開環(huán)，可以得到少于5％的氟化副產(chǎn)物。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

除了內(nèi)消旋-環(huán)氧化物外，作者還研究了外消旋環(huán)氧化物(Table 3)。研究發(fā)現(xiàn)，末端環(huán)氧化物更容易轉(zhuǎn)化為鄰位三氟甲氧基氫化物(3m-3r)；并且醚、腈和鹵素等基團(tuán)均耐受。此外，作者發(fā)現(xiàn)催化體系在底物1m-1p的開環(huán)中具有優(yōu)異的區(qū)域選擇性，僅生成仲醇3m至3p；底物1q和1r反應(yīng)中具有高區(qū)域選擇性，并且發(fā)現(xiàn)少于2%的伯醇副產(chǎn)物。受此啟發(fā)，作者認(rèn)為該催化體系可以在開環(huán)過程中保留次甲基碳的立體化學(xué)。因此，作者利用手性純底物(S)-1m以88%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物3m(ee>99%)，表明催化劑I主要在(S)-1m的亞甲基碳上誘導(dǎo)開環(huán)，并保持次甲基碳的立體化學(xué)。然而，當(dāng)用苯乙烯環(huán)氧化物1s作底物時(shí)，由于空間和電性因素與親核進(jìn)攻沖突，產(chǎn)生較低的區(qū)域選擇性。不對稱內(nèi)式環(huán)氧-烷烴1t的轉(zhuǎn)化表明空間因素對開環(huán)位置具有很大影響，^-OCF₃更有利于進(jìn)攻環(huán)氧中位阻較小的碳得到產(chǎn)物3t作為主要產(chǎn)物。除區(qū)域選擇性外，催化劑I在具有兩個(gè)不同環(huán)氧基的底物1u開環(huán)中也顯示出了優(yōu)異的化學(xué)選擇性，并且由于左環(huán)氧基具有空間位阻，開環(huán)僅發(fā)生在末端環(huán)氧基處。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者還研究了通過三氟甲氧基化陰離子對環(huán)氧化物的不對稱開環(huán)。起初，用手性純催化劑II進(jìn)行內(nèi)消旋-環(huán)氧化物(1a)的去對稱化，僅以95％收率和6％的ee值得到產(chǎn)物3a，并且外消旋-環(huán)氧化物(1m)的動(dòng)力學(xué)拆分產(chǎn)物3m產(chǎn)率為80％，ee值為13％。為解釋此現(xiàn)象，作者進(jìn)行了初步研究以了解其反應(yīng)機(jī)制。Jacobsen報(bào)道金屬salen復(fù)合物不僅作為Lewis酸活化環(huán)氧化物，還通過雙金屬配合作為親核試劑，這是實(shí)現(xiàn)環(huán)氧化物高對映選擇性開環(huán)的關(guān)鍵點(diǎn)。因此，作者通過¹⁹F NMR監(jiān)測在乙腈中催化劑II和TFMS的混合物以表明SalenCoOCF₃的存在（約-18.8 ppm，Figure 2）。此外，關(guān)于催化劑II的動(dòng)力學(xué)研究揭示了速率常數(shù)(k)與[催化劑II]之間的線性相關(guān)性，反映了對催化劑的二級依賴性；通過利用Burés開發(fā)的可變時(shí)間歸一化分析圖形方法分析數(shù)據(jù)也得出了相同的結(jié)論。這些觀察結(jié)果提供的確鑿證據(jù)，表明在環(huán)氧化物與TFMS的開環(huán)反應(yīng)中存在雙金屬配合。Jacobsen進(jìn)一步提出了兩種限制幾何形狀的對映體確定過渡狀態(tài)：“頭對頭”和“頭對尾”。其中，只有“頭對尾”的幾何形狀才能誘導(dǎo)環(huán)氧化物的不對稱開環(huán)，這可以通過二聚體salen-鉻絡(luò)合物（類似于Figure 3中的催化劑III）證實(shí)，其可以通過分子內(nèi)雙金屬途徑模擬“頭到尾”的幾何形狀。然而，當(dāng)用手性催化劑III進(jìn)行1a與TFMS開環(huán)時(shí)，除產(chǎn)生三氟甲氧基化產(chǎn)物3a（47％，¹⁹F NMR產(chǎn)率）外，還存在氟化產(chǎn)物3aa（40％，¹⁹F NMR產(chǎn)率）；這表明氟化產(chǎn)物3aa是通過分子內(nèi)雙金屬途徑（“頭對尾”）產(chǎn)生的，而三氟甲氧基化產(chǎn)物3a不是。因此，催化劑II的一個(gè)鈷中心很難誘導(dǎo)^-OCF₃通過“頭到尾”幾何形狀接近由另一個(gè)鈷中心活化的環(huán)氧化物。阻礙屏障可能是由CF₃和活化的環(huán)氧化物或salen配體之間的空間排斥引起的，并且這也可以解釋為何催化劑II在TFMS進(jìn)行環(huán)氧化物開環(huán)中立體控制性喪失。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

小結(jié)：南開大學(xué)湯平平課題組開發(fā)了一種鈷催化的通過三氟甲基芳基磺酸鹽（TFMS）對環(huán)氧化物進(jìn)行親核開環(huán)產(chǎn)生三氟甲氧基化產(chǎn)物的反應(yīng)。該反應(yīng)可以在溫和條件下直接構(gòu)建多種鄰位三氟甲氧基羥基化合物，并且具有廣泛的官能團(tuán)耐受性，另外，該方法還可以將末端環(huán)氧化物轉(zhuǎn)化為具有良好化學(xué)和區(qū)域選擇性的目標(biāo)產(chǎn)物，在含三氟甲氧基的活性化合物合成中具有重要應(yīng)用價(jià)值。

撰稿人 |  爽爽的朝陽