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環氧化物的親核開環是通過單步反應獲得有機分子雙官能團的重要方法，主要親核試劑包括胺、硫醇、羥基、苯酚、羧酸、疊氮化物、氰化物、鹵素等；相比之下，由于三氟甲氧基(OCF₃)陰離子的弱親核性和不穩定性，限制了其用作環氧化物開環反應中的親核試劑。此外，使用高壓(4 MP)的有毒氟光氣作為三氟甲氧基陰離子(^-OCF₃)的來源增加了操作的風險和難度。因此，三氟甲氧基陰離子對環氧化物的親核開環極具挑戰性。

最近，湯平平課題組報道了TFMS作為三氟甲氧基化試劑的一系列應用，其三氟甲氧基陰離子^-OCF₃可由AgF、CsF原位生成(Figure 1a)。作者猜測是否有可能通過TFMS的三氟甲氧基陰離子實現環氧化物的親核開環。其面臨主要問題包括：a）由于氟化物陰離子可能發生環氧化物的親核開環，所以氟化物鹽不適合激活TFMS以產生^-OCF₃；b）如何穩定三氟甲氧基陰離子。對于以上問題，作者假設催化劑SalenCoX(Figure 1c)的軸向陰離子X可與TFMS反應產生^-OCF₃，并對環氧化物(1)開環得到中間體A，其與從^-OCF₃原位產生的氟光氣反應形成中間體B，然后經后處理得到所需的鄰位三氟甲氧基氫化物(3)；從^-OCF₃分解的氟化物進一步用于在反應過程中用TFMS產生^-OCF₃(Figure 1b)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者以2,3-環氧-1,2,3,4-四氫化萘(1a)作為模型底物對反應條件進行了優化(Table 1)。首先，篩選了SalenCoX的不同軸向陰離子X。與其它Lewis酸相比，當使用10% mol SalenCoOTs作為催化劑時，以17％產率得到產物3a；吸電子軸向陰離子X如PhCO₂^-, CF₃CO₂^-和DNP催化活性最佳，而DNP的催化產率最高(73％)。相反，親核性差的陰離子如BF₄^-和SbF₆^-抑制了產物的形成。軸向陰離子DNP的作用不僅易于與金屬中心解離以活化環氧化物，而且還可以與TFMS反應生成^-OCF₃。Langlois及其同事報道n-Bu₄N⁺可穩定^-OCF₃，因此當使用10% mol n-Bu₄N⁺DNP^-得到最高產率(88%)，而進一步增加銨鹽的量對反應則具有負面影響。當使用3.0 eq.的TFMS時，產率進一步提高至97%。通過對照反應發現，無鈷催化劑時沒有產生三氟甲氧基化產物。在對反應條件進行廣泛優化后，最終發現1a于室溫氮氣保護情況下，在乙腈中使用10% mol催化劑I，10% mol n-Bu₄N⁺DNP^-, 3 eq TFMS (2)進行反應時，可以97％產率得到3a。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在優化的條件下，作者研究了內消旋-環氧化物與TFMS開環反應的適用范圍(Table 2)。研究發現，五元、六元、七元環底物可以45％~95％的產率轉化為預期的鄰位三氟甲氧基氫化物，產率范圍為；非環狀底物1e和1f也可以高產率轉化為所需產物（3e，3f）。此外，該轉化反應可以耐受底物中一些官能團（如酯，醚和酰胺等）。另外，通過氟化物進行環氧化物開環，可以得到少于5％的氟化副產物。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

除了內消旋-環氧化物外，作者還研究了外消旋環氧化物(Table 3)。研究發現，末端環氧化物更容易轉化為鄰位三氟甲氧基氫化物(3m-3r)；并且醚、腈和鹵素等基團均耐受。此外，作者發現催化體系在底物1m-1p的開環中具有優異的區域選擇性，僅生成仲醇3m至3p；底物1q和1r反應中具有高區域選擇性，并且發現少于2%的伯醇副產物。受此啟發，作者認為該催化體系可以在開環過程中保留次甲基碳的立體化學。因此，作者利用手性純底物(S)-1m以88%的產率得到產物3m(ee>99%)，表明催化劑I主要在(S)-1m的亞甲基碳上誘導開環，并保持次甲基碳的立體化學。然而，當用苯乙烯環氧化物1s作底物時，由于空間和電性因素與親核進攻沖突，產生較低的區域選擇性。不對稱內式環氧-烷烴1t的轉化表明空間因素對開環位置具有很大影響，^-OCF₃更有利于進攻環氧中位阻較小的碳得到產物3t作為主要產物。除區域選擇性外，催化劑I在具有兩個不同環氧基的底物1u開環中也顯示出了優異的化學選擇性，并且由于左環氧基具有空間位阻，開環僅發生在末端環氧基處。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者還研究了通過三氟甲氧基化陰離子對環氧化物的不對稱開環。起初，用手性純催化劑II進行內消旋-環氧化物(1a)的去對稱化，僅以95％收率和6％的ee值得到產物3a，并且外消旋-環氧化物(1m)的動力學拆分產物3m產率為80％，ee值為13％。為解釋此現象，作者進行了初步研究以了解其反應機制。Jacobsen報道金屬salen復合物不僅作為Lewis酸活化環氧化物，還通過雙金屬配合作為親核試劑，這是實現環氧化物高對映選擇性開環的關鍵點。因此，作者通過¹⁹F NMR監測在乙腈中催化劑II和TFMS的混合物以表明SalenCoOCF₃的存在（約-18.8 ppm，Figure 2）。此外，關于催化劑II的動力學研究揭示了速率常數(k)與[催化劑II]之間的線性相關性，反映了對催化劑的二級依賴性；通過利用Burés開發的可變時間歸一化分析圖形方法分析數據也得出了相同的結論。這些觀察結果提供的確鑿證據，表明在環氧化物與TFMS的開環反應中存在雙金屬配合。Jacobsen進一步提出了兩種限制幾何形狀的對映體確定過渡狀態：“頭對頭”和“頭對尾”。其中，只有“頭對尾”的幾何形狀才能誘導環氧化物的不對稱開環，這可以通過二聚體salen-鉻絡合物（類似于Figure 3中的催化劑III）證實，其可以通過分子內雙金屬途徑模擬“頭到尾”的幾何形狀。然而，當用手性催化劑III進行1a與TFMS開環時，除產生三氟甲氧基化產物3a（47％，¹⁹F NMR產率）外，還存在氟化產物3aa（40％，¹⁹F NMR產率）；這表明氟化產物3aa是通過分子內雙金屬途徑（“頭對尾”）產生的，而三氟甲氧基化產物3a不是。因此，催化劑II的一個鈷中心很難誘導^-OCF₃通過“頭到尾”幾何形狀接近由另一個鈷中心活化的環氧化物。阻礙屏障可能是由CF₃和活化的環氧化物或salen配體之間的空間排斥引起的，并且這也可以解釋為何催化劑II在TFMS進行環氧化物開環中立體控制性喪失。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

小結：南開大學湯平平課題組開發了一種鈷催化的通過三氟甲基芳基磺酸鹽（TFMS）對環氧化物進行親核開環產生三氟甲氧基化產物的反應。該反應可以在溫和條件下直接構建多種鄰位三氟甲氧基羥基化合物，并且具有廣泛的官能團耐受性，另外，該方法還可以將末端環氧化物轉化為具有良好化學和區域選擇性的目標產物，在含三氟甲氧基的活性化合物合成中具有重要應用價值。

撰稿人 |  爽爽的朝陽