欧美色盟,色婷婷AV一区二区三区之红樱桃,亚洲精品无码一区二区三区网雨,中国精品视频一区二区三区

氮雜環(huán)丙烷具有較大的環(huán)張力，是現(xiàn)代有機(jī)合成中重要的合成砌塊，其開環(huán)反應(yīng)可高效構(gòu)建氨基酸、雜環(huán)化合物及生物堿等重要骨架。2-烷基取代氮雜環(huán)丙烷在親核開環(huán)和傳統(tǒng)過(guò)渡金屬催化條件下，傾向于斷裂位阻較小的C^a-N鍵生成直鏈產(chǎn)物；而2-苯基和2-乙烯基取代衍生物則更易斷裂位阻較大的芐基（C^b-N）或烯丙基（C^b-N）鍵，選擇性地形成支鏈產(chǎn)物（Figure 1a）。為突破底物依賴的選擇性限制，蘭州大學(xué)王剛偉課題組利用路易斯酸輔助，碘負(fù)離子介導(dǎo)的可逆、非區(qū)域選擇性氮雜環(huán)丙烷開環(huán)，生成β-胺基碘化物I和II。隨后Ni催化劑對(duì)兩種β-胺基碘化物（I和II）進(jìn)行區(qū)分：即Ni與二級(jí)的β-胺基碘化物II反應(yīng)速率更快，形成更穩(wěn)定的仲/叔自由基IV。與此同時(shí)，中間體I轉(zhuǎn)化成一級(jí)自由基III的速率慢于其可逆關(guān)環(huán)生成氮雜環(huán)丙烷的速率。根據(jù)Curtin-Hammett規(guī)則，反應(yīng)能夠高選擇性地生成1,3-自由基陰離子中間體IV。通過(guò)該策略，實(shí)現(xiàn)催化劑控制的氮雜環(huán)丙烷與2-芳基-1,3-二烯自由基-極性交叉環(huán)加成，構(gòu)建氮雜環(huán)庚烷（J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 2675-2688）。近日，該團(tuán)隊(duì)基于此策略實(shí)現(xiàn)大位阻動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)開環(huán)烷基Heck偶聯(lián)反應(yīng)、脫氟烷基化反應(yīng)以及通過(guò)鏈行走實(shí)現(xiàn)的遠(yuǎn)端去飽和化反應(yīng)（Figure 1d）。

（圖片來(lái)源 Angew. Chem. Int. Ed.）

作者以2-苯乙基-1-甲苯磺酰基氮雜環(huán)丙烷1a和1-甲氧基-4-乙烯基苯2a作為模型底物進(jìn)行了反應(yīng)條件優(yōu)化。經(jīng)過(guò)系統(tǒng)篩選，確定以溴化鎳為催化劑、dppp為配體、碘化鉀為碘源、DMF為溶劑在50 ^oC下反應(yīng)48小時(shí)為最優(yōu)條件。值得注意的是，機(jī)理研究表明在烷基Heck反應(yīng)過(guò)程中，氮雜環(huán)丙烷開環(huán)產(chǎn)生的NTs陰離子可能作為堿來(lái)促進(jìn)Ni-H中間體的還原消除以促進(jìn)鎳催化劑的催化循環(huán)。

（圖片來(lái)源 Angew. Chem. Int. Ed.）

在最優(yōu)條件下，作者對(duì)烷基Heck反應(yīng)進(jìn)行底物普適性考察（Scheme 1），結(jié)果表明該反應(yīng)具有中等至良好的官能團(tuán)兼容性和區(qū)域選擇性，但對(duì)非活化脂肪族烯烴及α,β-不飽和烯烴的轉(zhuǎn)化仍存在局限性。

（圖片來(lái)源 Angew. Chem. Int. Ed.）

偕二氟烯烴作為羰基化合物的理想生物電子等排體，在藥物化學(xué)中具有重要價(jià)值。本研究發(fā)展了一種三氟甲基烯烴與2-烷基氮雜環(huán)丙烷的脫氟偶聯(lián)策略，高效構(gòu)建了一系列結(jié)構(gòu)新穎的支鏈偕二氟雙高烯丙基胺衍生物（Scheme 2）。該反應(yīng)表現(xiàn)出中等至良好的產(chǎn)率（up to 87%）和區(qū)域選擇性，并成功實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)物向單氟四氫吡啶化合物的轉(zhuǎn)化。

（圖片來(lái)源 Angew. Chem. Int. Ed.）

經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的條件優(yōu)化，該遠(yuǎn)程去飽和化反應(yīng)展現(xiàn)出優(yōu)異的立體選擇性和區(qū)域選擇性，產(chǎn)物E/Z比大于20:1，且未檢測(cè)到其他位置異構(gòu)體。進(jìn)一步的底物適用性研究表明：1）含供電子或吸電子取代基的芳基氮雜環(huán)丙烷均能順利轉(zhuǎn)化；2）末端烷基鏈上的硅醚（-OTBDPS）、酯基（-CO₂R）、羥基（-OH）以及非末端羥基等官能團(tuán)均具有良好的耐受性，可順利轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的烯基胺類化合物。

（圖片來(lái)源 Angew. Chem. Int. Ed.）

為了驗(yàn)證該方法合成應(yīng)用價(jià)值，作者將支鏈選擇性烷基Heck型反應(yīng)拓展至復(fù)雜分子（Figure 2），各類藥物分子均能高效轉(zhuǎn)化為高烯丙胺衍生物。在放大實(shí)驗(yàn)中，1aq 的遠(yuǎn)端去飽和化反應(yīng)保持同等效率，該產(chǎn)物可作為關(guān)鍵前體，通過(guò)已知轉(zhuǎn)化策略構(gòu)建多種氮雜環(huán)（Figure 2b）。底物 1h 在1.0 mmol規(guī)模下同時(shí)實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程去飽和與Heck型反應(yīng)，產(chǎn)物 4m 和 3h 經(jīng)相同條件鹵代酰胺化，可分別高效構(gòu)建二取代和三取代吡咯骨架（Figure 2c）。此外，由高烯丙醇衍生的氮雜環(huán)丙烷1k與1-氟-4-乙烯基苯2c反應(yīng)獲得的烷基Heck型產(chǎn)物9，可作為合成脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）抑制劑的關(guān)鍵中間體（Figure 2d）。

（圖片來(lái)源 Angew. Chem. Int. Ed.）

本研究通過(guò)系列對(duì)照實(shí)驗(yàn)深入探究了烷基Heck型反應(yīng)的機(jī)理（Figure 3）。烷基heck反應(yīng)中，原位生成的ZnI?與KI共同介導(dǎo)了的氮雜環(huán)丙烷1a可逆碘開環(huán)過(guò)程（Figure 3a，詳見支持信息）。交叉實(shí)驗(yàn)顯示：由1a位阻較小C-N鍵開環(huán)得到的β-碘胺11和1g與2a反應(yīng)時(shí)，同時(shí)生成大位阻Heck偶聯(lián)產(chǎn)物3a和3g（Figure 3b）；β-碘胺12參與反應(yīng)時(shí)也觀察到相同現(xiàn)象（Figure 3c）。這些結(jié)果證實(shí)反應(yīng)先經(jīng)過(guò)非區(qū)域選擇性的可逆碘開環(huán)步驟，再通過(guò)催化劑控制實(shí)現(xiàn)高區(qū)域選擇性。值得注意的是，手性底物1a（ee>98%）部分轉(zhuǎn)化時(shí)得到外消旋產(chǎn)物3a（Figure 3d），該現(xiàn)象提示反應(yīng)可能涉及自由基中間體，但回收的1a仍保持原有對(duì)映體純度，這與Doyle報(bào)道的Ti催化自由基開環(huán)導(dǎo)致立體消旋的結(jié)果明顯不同。氘代實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步顯示：deuterio-2a與1a反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)物deuterio-3a的C-3和C-4位均出現(xiàn)氘摻入（Figure 3e）；當(dāng)deuterio-2a與2g等摩爾混合后與1h反應(yīng)，產(chǎn)物同樣在C-3/C-4位顯示氘摻入（Figure 3f）。這些結(jié)果表明Ni-H物種的β-氫消除及其NTs陰離子的再生是可逆過(guò)程。關(guān)鍵機(jī)理研究表明：氮雜環(huán)丙烷開環(huán)產(chǎn)生的NTs陰離子可能作為堿促進(jìn)Ni-H中間體的還原消除，進(jìn)而推動(dòng)鎳催化循環(huán)。實(shí)驗(yàn)證據(jù)包括：（1）β-碘胺11/12與2a反應(yīng)幾乎不生成目標(biāo)產(chǎn)物（Figure 3g）（2）直接將烷基碘化物13與2a反應(yīng)，產(chǎn)率僅有5%，但是將13加入1a與2a反應(yīng)8小時(shí)后的體系，產(chǎn)物14產(chǎn)率提升至24%（Figure 3h）。結(jié)合Figure 3b-c結(jié)果，證實(shí)NTs陰離子在促進(jìn)Ni催化劑周轉(zhuǎn)中起關(guān)鍵作用：既作為堿加速Ni-H物種還原消除，又作為質(zhì)子受體參與產(chǎn)物NHTs結(jié)構(gòu)的形成。

（圖片來(lái)源 Angew. Chem. Int. Ed.）

本研究對(duì)遠(yuǎn)程去飽和反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了系統(tǒng)探究（Figure 4）。交叉實(shí)驗(yàn)（Figure 4a-b）證實(shí)該反應(yīng)同樣存在氮雜環(huán)丙烷的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)活化過(guò)程。通過(guò)PBN（苯基叔丁基硝酮）自由基捕獲劑進(jìn)行的EPR實(shí)驗(yàn)（Figure 4c），成功通過(guò)高分辨質(zhì)譜和EPR譜檢測(cè)到烷基自由基加合物，確證了自由基中間體的存在。值得注意的是，底物1ax未能發(fā)生遠(yuǎn)程去飽和（Figure 4d），排除了1,n-氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）的反應(yīng)路徑。氘代實(shí)驗(yàn)深入揭示了遠(yuǎn)程烯烴結(jié)構(gòu)的形成機(jī)制：不同位點(diǎn)氘代的底物deuterio-1a和deuterio-1h反應(yīng)時(shí)（Figure 4e-f），產(chǎn)物deuterio-4a和deuterio-4m均在C-2、C-3和C-4位出現(xiàn)氘摻入，而C-1位未檢測(cè)到氘信號(hào)。結(jié)合以上實(shí)驗(yàn)及反應(yīng)過(guò)程監(jiān)測(cè)（Figure 4h），作者得出以下結(jié)論： [Ni⁽ⁿ⁺²⁾]-烷基物種通過(guò)可逆的β-氫消除/遷移插入實(shí)現(xiàn)鏈行走過(guò)程，產(chǎn)物4或其NTs陰離子的形成是可逆的，以及在鏈行走過(guò)程中 [Ni⁽ⁿ⁺²⁾]-H物種會(huì)與烯烴配位，并發(fā)生可逆的解離-再插入。而本體系通過(guò)使用大位阻雙齒膦配體Xantphos（區(qū)別于常規(guī)平面雙齒吡啶型配體），協(xié)同氮雜環(huán)丙烷開環(huán)產(chǎn)生的NTs陰離子（作為堿），成功促進(jìn)了[Ni⁽ⁿ⁺²⁾]-H物種的還原消除，打破了β-氫消除與烯烴再插入的平衡，實(shí)現(xiàn)了"自終止"的鏈行走過(guò)程。該機(jī)制同樣適用于解釋烷基Heck型反應(yīng)中dppp配體的促進(jìn)作用。這種新型遠(yuǎn)程去飽和策略不僅彌補(bǔ)了導(dǎo)向基團(tuán)輔助方法的局限性（Figure 1c），還能靈活構(gòu)建不同鏈長(zhǎng)的烯基胺類化合物。

（圖片來(lái)源 Angew. Chem. Int. Ed.）

基于實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者提出了2-烷基氮雜環(huán)丙烷烷基Heck型偶聯(lián)和遠(yuǎn)程去飽和反應(yīng)的可能機(jī)理（Figure 5）。反應(yīng)起始于鋅粉還原[Ni^(II)]生成低價(jià)[Ni⁽ⁿ⁾]（n = 0或I），同時(shí)Zn^(II)與KI協(xié)同促進(jìn)氮雜環(huán)丙烷的可逆非選擇性碘代開環(huán)，生成β-碘代胺A和B。隨后[Ni⁽ⁿ⁾]優(yōu)先與位阻較大的B發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移（SET），形成更穩(wěn)定的仲碳自由基D，而伯碳自由基C因閉環(huán)速率快于SET而重新轉(zhuǎn)化為B。

在Heck型反應(yīng)中，自由基D與苯乙烯2加成得到E，進(jìn)而與[Ni⁽ⁿ⁺¹⁾X]結(jié)合形成F。F經(jīng)歷β-氫消除產(chǎn)生[Ni⁽ⁿ⁺²⁾X]-H和NTs陰離子G（對(duì)應(yīng)產(chǎn)物3），后者通過(guò)[Ni⁽ⁿ⁺²⁾X]-H的可逆插入與F、H形成平衡。NTs陰離子作為堿促進(jìn)[Ni⁽ⁿ⁺²⁾X]-H的還原消除，生成NHTs單元并再生[Ni⁽ⁿ⁾]，完成催化循環(huán)。

對(duì)于遠(yuǎn)程去飽和過(guò)程，自由基D與[Ni⁽ⁿ⁺¹⁾X]形成I，通過(guò)連續(xù)的β-氫消除/遷移插入實(shí)現(xiàn)鏈行走，最終建立K、M、[Ni⁽ⁿ⁺²⁾X]-H與NTs陰離子L的平衡體系。Xantphos配體和NTs陰離子協(xié)同促進(jìn)[Ni⁽ⁿ⁺²⁾X]-H的不可逆還原消除，生成產(chǎn)物4并完成催化循環(huán)。

（圖片來(lái)源 Angew. Chem. Int. Ed.）

綜上所述，蘭州大學(xué)王剛偉團(tuán)隊(duì)通過(guò)動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)活化2-烷基氮雜環(huán)丙烷實(shí)現(xiàn)區(qū)域選擇性烷基Heck偶聯(lián)反應(yīng)、脫氟烷基化反應(yīng)以及通過(guò)鏈行走實(shí)現(xiàn)的遠(yuǎn)端去飽和化反應(yīng)，為一系列烯基胺化合物的構(gòu)建提供方法學(xué)基礎(chǔ)。