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北京大學化學與分子工程學院，北大-清華生命科學聯合研究中心雷曉光教授團隊長期開展新型生物合成酶的挖掘，酶學機制，酶工程改造與生物催化研究。近期在相關領域中做出了多項開拓性研究成果（Nature2025; Science2024；Nat. Synth.2024；Acc. Chem. Res. 2024；ACIE2024 ; JACS Au2024 ; ACIE2023 ; ACIE2022 ; Nat. Catal.2021；Nat. Chem.,2020）。

近日，該團隊借助協同催化和直接激發的兩種光酶催化模式，分別在JACS和JACS Au上背靠背在線發表研究論文，集中報道了光酶協同催化的不對稱氟烷基化/環化級聯反應以及光酶催化的不對稱氰烷基化反應（圖1）。基于上述新型的光酶催化體系，成功實現了結構多樣的有機分子的高效、精準合成。

（圖1）基于新型光酶催化的有機分子高效、精準合成

含氟分子由于其優異的物理化學性質，在制藥、成像和材料等領域具有極其重要的價值。然而，由于氟原子的強電負性等性質，不對稱氟化反應對于化學或生物催化而言一直是一項極其困難的挑戰。此外，腈類化合物在材料科學、農化和制藥工業中具有重要的應用價值，在有機合成中，氰基還是構建不同官能團的重要前體。鑒于含氟有機化合物和有機腈類化合物的重要性，目前科學界需要迫切的開發出簡單、綠色的方法，用以高效和選擇性合成系列氟化或氰基化產物。

傳統的氟化或氰化方法往往需要過渡金屬參與，并且利用毒性較強的氟代或氰代試劑作為氟源或氰源，不利于環境友好。另一方，不對稱的官能團化反應往往面臨反應收率低，選擇性差，難以應用等問題。雖然前期已有一些酶催化的氟化和氟烷基化工作被報道。然而，增加這一領域現有方法的多樣性，特別是直接引入三氟甲基等氟烷基策略的開發仍然具有相當大的意義，而生物催化的氰烷基反應也仍有待進一步發掘。

為進一步拓展生物催化的工具箱，雷曉光教授團隊開發了一種獨特的光酶協同催化的策略，該方法利用黃素依賴的“烯基”還原酶和釕光敏劑，以全氟碘代烷烴作為氟化試劑，烯基烯酮作為自由基受體，高效且高對映選擇性地合成一系列氟代環酮類化合物（圖2）。

（圖2）光酶協同催化的氟烷基化環化級聯反應構建手性氟代環酮類化合物

此外，為進一步填補光酶催化的氰烷基化反應，立體選擇性合成腈類化合物的空白。雷曉光教授團隊開發了以綠色易得的碘乙腈為氰源，在光照及烯基還原酶催化下成功實現了一系列不同取代的烯基雜芳烴的不對稱氰烷基化反應。其他雜芳環及苯乙烯等類型的底物也可以兼容于本反應，展現了本方法在一系列γ-手性腈類化合物的合成上的巨大價值與潛力（圖3）。

（圖3）光酶催化的氰烷基化反應構建手性腈類化合物

借助共晶結構及定向進化，上述研究均成功獲得了一對立體選擇性互補的酶，實現了產物的對映發散性合成，一系列不同取代的底物均可以兼容于上述反應。且上述反應對自由基前體均表現出了較大地兼容性，不論是各種氟代基團還是含有胺基、酯基的自由基前體均可兼容于官能團化環化級聯反應；不同的氰代自由基前體也可以順利兼容氰烷基化反應。均能以高的立體選擇性獲得對應的產物，進一步增強了這一策略在功能分子合成上的應用潛力和價值。

通過等溫滴定、光譜實驗、自由基捕獲和電子順磁共振等實驗，研究團隊順利解析了反應過程中涉及的中間體，同位素標記實驗進一步確定了核黃素輔因子是產物中氫原子的主要來源。最后本研究通過分子動力學模擬闡明了酶與中間體之間不同的結合模式導致了不同立體選擇性的原因，再次強調了酶在含氟及含氰化合物對映發散合成中的巨大潛力。為制藥、材料等領域提供了含氟及含氰分子新的精準合成策略，符合當前綠色化學和可持續化學的發展趨勢。

在光酶催化的氟烷化/環化課題中，北京大學雷曉光課題組博士后吳東山為本文的第一作者，雷曉光課題組已畢業的王三山博士、博士生張浩文、柯瀚、孫澤英、謝舒涵、高一卉、博士后楊軍等做出了重要貢獻，北京大學王炳武教授課題組對電子順磁共振相關實驗給予了大力支持和指導；在光酶催化的氰烷基化課題中，雷曉光課題組博士后吳東山和博士生孫澤英為本文的共同第一作者，雷曉光課題組已畢業的王三山博士、博士后楊軍、本科生賀靜遠等做出了重要貢獻。北京大學雷曉光教授為兩篇文章的唯一通訊作者。該工作得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金委員會、北京分子科學國家研究中心、北大-清華生命科學聯合中心、新基石基金會等項目或單位的資助。雷曉光團隊所開展的生物催化與化學酶法合成研究工作也得到了瑞士諾華制藥公司的長期資助。

原文鏈接：

Dongshan Wu, Sanshan Wang, Haowen Zhang, Han Ke, Zeying Sun, Shuhan Xie, Yihui Gao, Jun Yang, Bingwu Wang, Xiaoguang Lei* “Cooperative photoenzymatic catalysis for enantioselective fluoroalkylation/cyclization cascade” J. Am. Chem. Soc. 2025, doi: 10.1021/jacs.5c05656

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Dongshan Wu, Zeying Sun, Sanshan Wang, Jun Yang, Jingyuan He, Xiaoguang Lei* “Enantioselective Radical Hydrocyanoalkylation of Alkenes via Photoenzymatic Catalysis” JACS Au 2025, doi: 10.1021/jacsau.5c00633

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